Mécanisme d’action
Hu Y, Turner MJ, Shields J, Gale MS, Hutto E, Roberts BL, Siders WM, Kaplan JM. Investigation of the mechanism of action of alemtuzumab in a human CD52 transgenic mouse model. Immunology. 2009 Oct;128(2):260-70.

Klotz L, Meuth SG, Wiendl H. Immune mechanisms of new therapeutic strategies in multiple sclerosis-A focus on alemtuzumab . Clin Immunol. 2011 Apr 15. [Epub ahead of print]

L’alemtuzumab (Campath-1H) est un anticorps monoclonal humanisé IgG1 spécifique de CD52 qui est une protéine de surface présente sur les lymphocytes T et B et les cellules tumorales. Le rôle exact de CD52 reste mystérieux mais il semble impliqué dans la migration des lymphocytes T et dans la costimulation.
L’alemtuzumab est indiqué dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique B. Il provoque une déplétion des lymphocytes par une possible cytotoxicité complément dépendante et anticorps dépendante, et une apoptose des lymphocytes.
Il est aussi testé dans la prévention des rejets de greffe et dans la sclérose en plaques.
Dans un modèle de souris transgénique pour le hCD52, l’alemtuzumab reproduit ses effets comme chez l’homme. On observe une élévation transitoire des cytokines puis une déplétion des lymphocytes périphériques. La déplétion des organes lymphoïdes est modérée, laissant intacts les neutrophiles et les cellules NK ce qui peut expliquer la faible incidence des infections.
Cette déplétion est en fait indépendante du complément et est médiée par les neutrophiles et les cellules NK.
Chez l’homme, les lymphocytes B régénèrent les premiers, en 3 mois, puis les lymphocytes T mais beaucoup plus tard (61 mois pour les CD4, 30 mois pour les CD8), sans doute en raison d’une déplétion des lymphocytes T du thymus.
Mais cette déplétion s’accompagne d’une augmentation des maladies autoimmunes et de certaines infections, dont la redoutable leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).


Sclérose en plaques
Hartung HP, Aktas O. Evolution of multiple sclerosis treatment: next generation therapies meet next generation efficacy criteria. Lancet Neurol. 2011 Apr;10(4):293-5.

Giovannoni G, Cook S, Rammohan K, Rieckmann P, Sørensen PS, Vermersch P, Hamlett A, Viglietta V, Greenberg S; CLARITY study group. Sustained disease-activity-free status in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis treated with cladribine tablets in the CLARITY study: a post-hoc and subgroup analysis. Lancet Neurol. 2011 Apr;10(4):329-37.

Coles AJ, Fox E, Vladic A, Gazda SK, Brinar V, Selmaj KW, Bass AD, Wynn DR, Margolin DH, Lake SL, Moran S, Palmer J, Smith MS, Compston DA. Alemtuzumab versus interferon beta-1a in early relapsing-remitting multiple sclerosis: post-hoc and subset analyses of clinical efficacy outcomes. Lancet Neurol. 2011 Apr;10(4):338-48.

Le traitement de la sclérose en plaques comporte l’interféron beta ou le glatiramer. Leur efficacité est jugée sur le risque de rechute et la progression clinique en premier lieu, puis sur l’activité inflammatoire infra-clinique et sur la progression des lésions en IRM.
Les nouveaux critères proposés combinent ces deux approches et montrent que 37% des patients sous natalizumab vs 7% sous placebo sont en rémission à 2 ans.
Une première étude de phase III a montré que la cladribine diminue de 58% le risque de rechute. Avec les nouveaux critères, 44% des patients sont en rémission clinique et infra-clinique, vs 16% sous placebo.
Une deuxième étude a comparé le traitement par interféron beta et un traitement par alemtuzumab en cure annuelle. L’alemtuzumab réduit le risque de rechute de 74%, protège contre la détérioration fonctionnelle et a un effet favorable sur les lésions en IRM. A 2 ans, 80% des patients sous alemtuzumab vs 48% sous interféron beta sont en rémission clinique et infra-clinique.
Les patients traités ont eu plus de réactions autoimmunes (thyroïde, thrombopénie immunologique) et d’infections modérées.
La nouvelle approche du traitement de la sclérose en plaques permet de mieux cerner l’efficacité de tous ces nouveaux produits.
L’alemtuzumab semble prometteur dans cette indication mais il faut compter aussi sur les risques à long terme, infectieux (LEMP) et autoimmuns.

Genzyme MS drug shines in head-to-head trial with Rebif

http://www.inpharm.com/news/154390/genzyme-multiple-sclerosis-lemtrada-alemtuzumab