La FDA et les laboratoires Genentech lancent ce jour une alerte importante auprès des médecins prescripteurs de rituximab dans la polyarthrite rhumatoïde en raison d’une nouvelle observation de LEMP survenue chez une patiente atteinte de PR, n’ayant reçu ni anti TNF ni immunosuppresseurs, et sans antécédent de cancer.

La LEMP s’est manifestée 4 à 6 mois après la première cure de rituximab (1000 mg à 2 semaines d’intervalle).

Deux autres cas de LEMP sont survenus chez des patientes atteintes de PR, mais avec des facteurs de risque d’immunosuppression, cancer et/ou lymphopénie durable avant et pendant le traitement par rituximab.

L’incidence de la LEMP est rare, 3 cas sur environ 100 000 patients atteints de PR traités dans le monde, mais ce nouveau cas chez une malade non immunodéprimée souligne le risque possible de survenue de LEMP chez les patients atteints de PR traités par rituximab.

La leucoencéphalite multifocale progressive
La Leuco Encéphalite Multifocale Progressive (LEMP) est une pathologie démyélinisante du système nerveux central due à la réactivation du virus JC (nommée d’après la première personne chez qui on a décelé le virus en 1971). Ce virus est présent chez plus de 90% des personnes dans la population générale et demeure à l’état latent dans les reins, la moelle osseuse (dans les cellules progénitrices CD34+) et les ganglions lymphatiques.
La réactivation du virus survient chez les patients ayant une dépression de l’immunité cellulaire des lymphocytes T, dont 80% au cours du SIDA, 13% au cours des hémopathies malignes (fludarabine surtout), 5% après greffe, 2% au cours des maladies inflammatoires chroniques.
Plusieurs biothérapies ont été rendues responsables de LEMP, surtout le natalizumab (anticorps qui bloque le trafic des lymphocytes T) utilisé dans la SEP et aussi l’efalizumab (qui bloque aussi les lymphocytes T) préconisé dans le psoriasis et dont la commercialisation a été arrêtée pour cette raison.
Les symptômes sont très variés et progressent sur des semaines ou mois : confusion, désorientation, déficits moteurs, troubles de la coordination motrice, troubles du langage, pathologies de la vision.
Le diagnostic est confirmé par l’IRM et la découverte du virus dans le LCR par PCR ou sur la biopsie cérébrale.
L’évolution est fatale dans 90% des cas, d’autant plus que la LEMP est apparue plus rapidement après la dernière perfusion de rituximab.
Des essais thérapeutiques ont été effectués avec peu de succès : cytarabine, mirtazapine, cidofovir, risperidone.
Le mécanisme de réactivation du virus sous rituximab reste mystérieux. On évoque une libération dans le sang d’une population pré-B contenant le JCV à l’état latent lors de régénération des lymphocytes B, une modification de l’activité des lymphocytes T, la présence du virus dans les cellules souches.

Risque de LEMP sous rituximab
Depuis la commercialisation du rituximab voila plus de 9 ans, plusieurs observations de LEMP ont été rapportées, au cours des hémopathies malignes mais aussi chez 2 malades lupiques et dans la polyarthrite rhumatoïde.
Dans une étude parue récemment dans le journal Blood, les auteurs ont colligé 57 cas en provenance de centres d’oncologie, de la FDA, du fabriquant et des cas publiés : 52 hémopathies malignes, 2 lupus , 1 PR, une aplasie autoimmune, un purpura thrombopénique autoimmun. Tous les patients avaient reçu des immunosuppresseurs variés. Les deux patients lupiques avaient été traités par alkylants et corticoïdes. Le patient atteint de PR avait reçu des corticoïdes, du methotrexate, et un anti TNF, mais surtout il avait été traité 9 mois auparavant pour un cancer ORL par chimiothérapie à base de platinium et radiothérapie.
En juillet 2008, le Laboratoire avait colligé 76 cas confirmés ou suspectés de LEMP : 69 en oncologie, 1 anémie hémolytique autoimmune, 5 maladies autoimmunes et une indication inconnue.

Prudence et vigilance
Le rituximab augmente donc le risque de LEMP, mais ce risque absolu reste faible.
Il faut être prudent et vigilant chez les patients atteints de PR ou surtout de lupus et traités par rituximab, notamment s’ils ont reçu auparavant des traitements immunosuppresseurs. Dans ces pathologies, l’indication du traitement par rituximab doit donc être posée avec une extrême prudence. Les prescripteurs sont maintenant avertis de ce risque et doivent inciter les patients à consulter rapidement en cas de symptôme neurologique anormal.
La FDA vient de refuser l’autorisation au Laboratoire Genentech d’utiliser le rituximab en première intention dans la polyarthrite rhumatoïde.
Il est indispensable de recenser tous les cas avérés et de les colliger dans un registre international afin de mieux les diagnostiquer, de chercher des facteurs de risque et une attitude thérapeutique efficace.

http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/short/blood-2008-10-186999v1

AFSSAPS 14 nov 2008 : http://www.afssaps.fr/Infos-de-securite/Lettres-aux-professionnels-de-sante/Information-importante-de-pharmacovigilance-cas-de-leucoencephalopathie-multifocale-progressive-LEMP-chez-les-patients-traites-par-rituximab-MabThera-pour-des-maladies-auto-immunes-dont-la-polyarthrite-rhumatoide/(language)/fre-FR

FDA : http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/rituximab.pdf

http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm187791.htm

http://www.fda.gov/downloads/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/UCM187792.pdf