Un espoir de traitement préventif et curatif contre le Chikungunya
28 Septembre 2009
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Des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm en partenariat avec le Laboratoire Français du Fractionnement et des Biotechnologies (LFB) sont parvenus à traiter et à prévenir chez l’animal l’infection due au virus du Chikungunya. Ils ont pour cela purifié des anticorps dirigés contre le virus, à partir du plasma de patients guéris de la maladie et donc immunisés contre ce virus. En apportant la preuve de l’efficacité d’un tel procédé, ces travaux, publiés dans Journal of Infectious Diseases, ouvrent la voie à la mise au point rapide d’un premier traitement spécifique contre l’infection.

Des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm, au sein du groupe Microorganismes et barrières de l’hôte (1), viennent de démontrer in vitro et in vivo l’efficacité d’un premier traitement curatif et préventif spécifique contre l’infection par le virus du Chikungunya.

Les scientifiques ont utilisé le plasma sanguin de près de 600 patients donneurs réunionnais ayant développé la maladie. L’Île de la Réunion, rappelons-le, avait été très fortement touchée par l’épidémie de Chikungunya de 2005-2006, qui avait affecté près d’un tiers de la population de l’île. Lors de cette épidémie, les personnes qui avaient contracté la maladie, aujourd’hui guéries, ont produit des anticorps les immunisant contre le virus du Chikungunya. Ces anticorps restent présents dans le plasma sanguin plusieurs années après l’infection. Répondant à une demande du ministère de la Santé faite à l'industrie pharmaceutique de rechercher des solutions thérapeutiques et préventives de la maladie, le LFB a entrepris de collaborer avec l'antenne réunionnaise de l'Etablissement Français du Sang afin de collecter du plasma de patients guéris, de contrôler la présence d'anticorps dirigés contre le Chikungunya, et de les purifier selon un procédé déjà utilisé pour la fabrication d’un médicament du LFB disponible en France depuis plusieurs années.

Les tests réalisés par les chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm en lien avec ceux du LFB ont montré que le sérum de ces patients guéris, tout comme les anticorps purifiés à partir de leur plasma, sont capables de bloquer l’infection de cellules inoculées in vitro au laboratoire, et de guérir 100% des animaux infectés par le virus. Sérum et anticorps anti Chikungunya ont donc une activité neutralisante vis-à-vis du virus. L’effet préventif du traitement a également été prouvé, puisqu’aucune des souris l’ayant reçu n’a développé la maladie après administration du virus.

L’utilisation de sérum à visée anti-infectieuse, ou sérothérapie, est connue de longue date, et a d’ailleurs été pour la première fois utilisée chez l’homme par le pasteurien Emile Roux pour le traitement de la diphtérie dès la fin du XIXe siècle. De même, l’administration régulière d’anticorps est utilisée pour renforcer les défenses immunitaires des patients n’en produisant pas ou pas assez.

Ces travaux apportent ainsi la preuve de principe qu’un premier traitement spécifique contre le Chikungunya peut être facilement et rapidement produit à partir de donneurs ayant développé la maladie. Deux lots produits, dans un cadre pharmaceutique strictement réglementé, au sein des usines du LFB, seront disponibles pour la réalisation d'études cliniques, en cas de nouveaux foyers d'émergence du virus. Ce traitement pourrait notamment être utilisé auprès des personnes à risque, susceptibles de développer les formes graves de la maladie, comme les personnes âgées et les nourrissons nés de mères infectées (2). D’une manière générale, une stratégie similaire pourrait être utilisée pour d’autres infections émergentes pour lesquelles il n’existerait pas de traitement spécifique.

(1) Institut Pasteur/équipe Avenir et FRM Microorganismes et barrières de l’hôte– Unité Inserm 604

En savoir plus
Source
Prophylaxis and Therapy for Chikungunya Virus Infection
Journal of Infectious Diseases, 15 août 2009

Contacts
Service de presse de l’Institut Pasteur
Tuline Clément ou Nadine Peyrolo :
Tél. : 01 40 61 33 41
LFB S.A
Sandrine Charrières
Directeur de la Communication
01.69.82.72.80

Grippe A/H1N1 : Un point sur la recherche en France
Paris, le 11 septembre 2009
http://www.inserm.fr/fr/presse/communiques/att00008926/dp_pt_presse_grippeah1n111sept09.pdf

1. Contexte général
Fin avril dernier un virus de type A/H1N1 s’est propagé sur tous les continents.
Face aux enjeux de recherche posés par l’émergence de ce nouveau virus, l’Institut thématique multi-organismes Microbiologie et maladies infectieuses (IMMI) et l’Institut thématique multiorganismes Santé publique ont mis en place, de novo, et au titre de l’Alliance nationale des sciences de la vie et de la santé (1), une organisation permettant de répondre à la fois aux critères d’exigences de qualité scientifique, de transparence et de réactivité dans une situation d’urgence.
Depuis le début du mois de mai, une quarantaine de scientifiques de toutes disciplines, spécialistes de la santé humaine et animale, représentants des principales organisations de recherche françaises ont été réunis chaque mois. La communauté scientifique a répondu très rapidement aux propositions de l’IMMI en matière d’animation, de programmation et de coordination des activités de recherches, en lien avec les ministères de la Santé et de la Recherche.
Trois groupes de travail H1N1 ont ainsi été constitués autour des thématiques spécifiques suivantes : aspects cliniques, épidémiologiques et de sciences humaines et sociales aspects de diagnostic aspects plus fondamentaux et de vaccinologie Chacun de ces groupes, piloté par un comité de 4 personnes, a fait appel à une quinzaine de scientifiques, impliquant des laboratoires hospitaliers et le secteur privé afin d’identifier et de mettre en place des projets de recherche prioritaires.
La priorité a été donnée dans un premier temps aux projets de cohorte, d’évaluation des tests diagnostiques, risques de réassortiment du virus et réponse immunitaire au vaccin.

(1) L’Alliance nationale pour les sciences de la vie et de la santé regroupe le CEA, le CNRS, l’Inra, l’Inria, l’Inserm, l’IRD, l’Institut Pasteur, la Conférence des présidents d’Université.

2. Projets de recherche initiés à ce jour
• COHORTES (Démarrage fin septembre) (Suivi dans le temps d’une fraction de la population générale ou d’un sous-groupe ciblé de la population) CoPanFlu : cohorte nationale en population générale (1 000 ménages tirés au sort en France, 2 ans)
- Identifier au niveau de l’individu les facteurs de risque épidémiologiques, immunologiques et virologiques d’infection par le virus H1N1. Cette cohorte a été étendue à La Réunion qui a démarré les inclusions dès le mois de juillet. Un consortium d’étude international des déterminants de l’infection par H1N1 est parallèlement en élaboration ; il impliquera dans un premier temps des partenaires du Nord (Suède, UK, USA et Taiwan) et du Sud (Sénégal, Laos, Maroc) ainsi que l’Ukraine.
Coordinateur : Fabrice Carrat

FluCo : cohorte prospective portant sur 1 500 patients volontaires atteints de grippe A/H1N1v dont 500 formes graves (France, durée de l’épidémie)
- Identifier les facteurs de risque, cliniques, virologiques épidémiologiques et immunologiques associés au développement des formes graves d’infection.
Coordinateur : Catherine Leport et JeanFrançois Delfraissy (formes graves)

CoFluPreg : cohorte portant sur 2 000 femmes enceintes volontaires (Paris, durée de l’épidémie)
- Mesurer l’incidence de la grippe pandémique dans cette population et évaluer les
conséquences maternelles et périnatales de l’infection.
Coordinateur : Odile Launay

FluHop : cohorte de 180 personnels hospitaliers (Paris, 23 mois)
- Suivre la réponse immunitaire après vaccination par le vaccin « saisonnier » et « pandémique ».
Coordinateur : Brigitte Autran
- Enquête observationnelle de patients HIV positifs pour lesquels les épisodes « grippaux » seront documentés durant toute la saison épidémique. (France, durée de l’épidémie)
Coordinateur : JeanFrançois Delfraissy

• ESSAIS VACCINAUX (démarrage prévu mioctobre) Plusieurs formulations vaccinales (principalement GSK, Novartis, Sanofi), adjuvantées ou non, sont en cours d’évaluation. Il est essentiel d’évaluer l’efficacité, la tolérance et l’immunogénicité de ces vaccins dans certainespopulations à risque. C’est pourquoi, 3 essais vaccinaux seront initiés : - essai vaccinal, sans adjuvant, chez la femme enceinte en fonction du terme de la grossesse (120 femmes enceintes).
Coordinateur : Odile Launay

- essai vaccinal, sans adjuvant, chez des transplantés rénaux (120 personnes)
Coordinateur : Brigitte Autran

- essai vaccinal, avec adjuvant, chez les patients HIV positifs en fonction du nombre de CD4 (240 personnes).
Coordinateur : Jean-François Delfraissy

• EVALUATION DES TESTS DE DIAGNOSTIC (études en cours)
- Evaluation des tests de diagnostic rapides : Antigènes et RT-PCR
- Evaluation des tests de résistance aux antiviraux
- Evaluation des tests de détection des anticorps
Coordinateur : Bruno Lina

• ESSAI THERAPEUTIQUE (démarrage prévu fin septembre)
- BIVIR : comparaison d’une monothérapie (oseltamivir) vs bithérapie antivirale
(oseltamivir + zanamivir), chez 500 personnes ayant développé une forme bénigne.
Recrutement auprès des médecins généralistes.
Coordinateur : Catherine Leport

• RECHERCHE FONDAMENTALE
- Etude des capacités de réassortiment génétique des virus influenza : détermination in vitro (Laboratoire P4 Inserm) du potentiel de réassortiment entre le virus pandémique A/H1N1v et, d’une part le virus A/H1N1 saisonnier résistant au Tamiflu, d’autre part le virus A/H5N1.
Coordinateurs : Bruno Lina, Sylvie Van der Werf

- Circulation des virus dans la faune sauvage : recherche de réassortiments entre souches d’Influenza A chez les canards sauvages et les sangliers en Camargue.
Coordinateur : François Renaud

• ETUDES EN SCIENCES HUMAINES ET SOCIALES (démarrage fin septembre)
- Evaluation médico-économique des stratégies antivirales lors d’une pandémie de grippe : aide à la décision publique en France Evaluation des pratiques et attitudes des médecins généralistes face à la pandémie de grippe H1N1 2009.
Coordinateurs : Jean-Paul Moatti, Yolande Obadia

D’autres projets sont en cours d’évaluation, notamment en recherche plus fondamentale (études génétiques du virus, développement d’autres inhibiteurs viraux, évolution virale en relation avec la réponse immunitaire, modélisation, physiopathologie et modèle animal de la pneumopathie virale).

3. Financement des projets
Le comité de pilotage du dispositif H1N1 est composé de représentants des différents établissements de recherche et des agences, du ministère de la Santé et des Sports, du ministère de l’Enseignement supérieur et de la Recherche, du secteur privé et des fondations. Le total des contributions s’élève pour l’année 2009 à quelque 2 M€, permettant ainsi d’assurer en partie le démarrage des projets. Le budget 2010 est en cours d’élaboration.

Contact presse Inserm
Séverine Ciancia/Anne Mignot
Tél. : 01 44 23 60 98
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Diabète de type 1 : le succès durable de la greffe de cellules pancréatiques est confirmé
Paris le 3 septembre 2009
http://www.inserm.fr/fr/presse/communiques/att00008926/dp_pattou_diabete1_03sept09.pdf

En 2004, l’équipe de recherche dirigée par François Pattou (Unité Inserm 859
« Biothérapies du diabète », Université Lille 2 / CHRU de Lille) annonçait la réussite d’une greffe de cellules pancréatiques chez un patient atteint de diabète de type I.
Cinq ans après, 14 patients atteints de diabète sévère ont bénéficié de cette nouvelle thérapie cellulaire. La majorité d’entre eux garde un équilibre glycémique satisfaisant en l’absence d’injection d'insuline. Les résultats de cet essai clinique sont publiés dans la revue Diabetes Care, accessibles à l’adresse http://care.diabetesjournals.org/content/32/8/1473.full.pdf+html.

Qu’est-ce que le diabète de type 1?
Le diabète est considéré par l’Organisation Mondiale de la Santé comme l’épidémie du 21ème siècle. Cette maladie est due au déséquilibre entre la sécrétion d’insuline, l’hormone responsable de l’utilisation et du stockage du sucre, et les besoins de l’organisme. Le taux de sucre dans le sang (glycémie) s’élève alors et entraîne des complications, en particulier vasculaires (infarctus, artérite, accident vasculaire cérébral, atteinte de la rétine et des reins).
Dans le diabète de type 1 (ou insulinodépendant) qui frappe souvent des enfants ou de jeunes adultes, c’est la sécrétion d’insuline qui est déficiente. La cause exacte de cette pathologie reste mal connue mais, une fois déclaré, le diabète de type 1 aboutit à la destruction des cellules responsables de la sécrétion d’insuline, les cellules beta du pancréas ou îlots de Langerhans (cf.Figure 1 page 4). Les patients deviennent alors dépendants leur vie durant de l’insuline. Malgré une hygiène de vie très stricte et plusieurs injections quotidiennes d’insuline, certains d’entre eux ne parviennent pas à équilibrer leur diabète de façon satisfaisante, ce qui justifie l’étude de nouvelles approches thérapeutiques.

En quoi consiste la greffe de cellules pancréatiques ?
L’objectif de la thérapie cellulaire est de restaurer une fonction biologique déficiente, ici la sécrétion d’insuline. La technique utilisée par les chercheurs de l’Inserm et les équipes médicales du CHU de Lille, consiste à transplanter chez le patient diabétique de nouvelles cellules pancréatiques saines. Les îlots de Langerhans sont préparés au laboratoire à partir du pancréas d’un donneur, puis administrés au patient par une perfusion dans la veine du foie, où ils vont s’implanter pour sécréter l’insuline et réguler la glycémie (cf. protocole de transplantation p5).

Quelle est l’originalité de l’étude française ?
Forts des résultats décrits en greffe d’organe, l’équipe lilloise s’est attachée à optimiser la fonction initiale du greffon, c’est-à-dire des îlots. Les chercheurs ont donc optimisé chacune des étapes de la greffe, et en particulier la sélection des donneurs, la qualité du prélèvement et de la conservation du pancréas, l’isolement des îlots, et les modalités de la greffe. Afin d’augmenter le nombre de cellules administrées, les patients ont reçu deux ou trois injections d’îlots, sur une période de 3 mois en moyenne.

Quels sont les résultats de cette étude ?
Cette étude débutée en 2003 a porté sur 14 patients (7 femmes et 7 hommes) atteints de formes sévères du diabète de type 1 et n’ayant plus aucune sécrétion résiduelle d’insuline. Agés en moyenne de 42 ans et le plus souvent diabétiques depuis plus de 25 ans, ces patients ne parvenaient plus à atteindre un équilibre glycémique satisfaisant malgré un traitement insulinique intensif par multi-injections quotidiennes ou à l’aide d’une pompe externe (voir interview patiente greffée p 6).
Après 3 à 6 ans de suivi, 11 patients (79%) gardent des îlots fonctionnels et un équilibre glycémique satisfaisant. Pour 8 d’entre eux (57%) ce résultat est possible sans aucune injection d’insuline. Les 3 patients qui ont secondairement perdu leur greffon sont revenus à leur situation antérieure, après arrêt du traitement anti-rejet.

Qu’apporte de nouveau cette étude ?
De tels résultats, observés au long cours chez la majorité des patients, n’avaient encore jamais été rapportés. Cette étude a également montré pour la première fois le rôle crucial de la fonction initiale des îlots sur leur survie à distance. En effet, tous les patients qui présentaient un équilibre glycémique optimal un mois après la greffe gardent aujourd’hui des îlots fonctionnels. Ces patients ont pourtant bénéficié d’un traitement anti-rejet classique. « Nos travaux montrent que la thérapie cellulaire du diabète est efficace et que la fonction initiale des cellules greffées est l’un des éléments clés de son succès durable. Pour l’instant, cette nouvelle approche thérapeutique reste cependant réservée aux formes de diabète les plus instables pour lesquelles le pronostic vital est engagé» précisent François Pattou et Marie-Christine Vantyghem.

Quelles étaient les difficultés rencontrées jusqu’alors ?
Grâce à l’utilisation de nouveaux traitements anti-rejet, les premiers succès ont permis au début des années 2000 de valider le principe de la greffe d’îlots chez les patients atteints de diabète de type 1 sévère. L’épuisement des îlots greffés semblait cependant inexorable chez la majorité des patients après la première année, aboutissant à la perte progressive du greffon. La cause la plus fréquemment évoquée pour expliquer ces résultats finalement décevants était la réaction immunitaire (rejet) du receveur contre les îlots transplantés et l’insuffisance des traitements anti-rejet.

Quels obstacles limitent encore la thérapie cellulaire du diabète ?
La nécessité d’un puissant traitement antirejet reste un frein important. Ce traitement impose en effet une surveillance attentive pour détecter et traiter rapidement les complications infectieuses et tumorales (cutanées en particulier) favorisées par la diminution des défenses immunitaires.
Pour l’instant, le bénéfice observé semble largement compenser les risques liés à la greffe. Seul le suivi au long cours d’un plus grand nombre de patients permettra cependant de répondre à cette question. C’est l’objet du registre international financé par le « National Institute of Health » américain (www.citregistry.org) afin de colliger les résultats de 9 équipes réalisant ce type de greffe aux USA et dans trois centres européens (Lille, Genève, et Milan).
Le deuxième obstacle au développement à plus grande échelle de la greffe d’îlots est la faible disponibilité des pancréas humains issus des dons d’organes coordonnés par l’Agence de Biomédecine. Plusieurs travaux récents laissent cependant entrevoir la possibilité de produire au laboratoire de grandes quantités de cellules béta humaines, en particulier à partir de cellules souches embryonnaires.

Concrètement, quelles seront les suites de cette étude ?
L’équipe lilloise conduit actuellement une étude similaire pour une autre catégorie de patients, chez lesquels le diabète a déjà détruit les reins et justifie une greffe rénale.
Avec l’autorisation de l’Afssaps (l’organisme qui encadre en France la thérapie cellulaire), les chercheurs vont débuter en septembre un nouvel essai clinique qui testera un nouveau traitement susceptible d’améliorer l’implantation et la survie des îlots.
Une étude multicentrique est également prévue avec les autres équipes réalisant ce type de greffe en France (Besançon, Grenoble, Lyon, Montpellier et Strasbourg, en collaboration avec Genève) afin de comparer le rapport risques/ bénéfice et le coût de la greffe d’îlots à ceux des traitements classiques. Si les résultats sont positifs, la greffe d’îlots pourrait alors devenir une alternative reconnue pour le traitement des formes les plus sévères du diabète.
Enfin, un consortium international associant 18 équipes, dont l’unité 859, vient d’obtenir le soutien de la Commission Européenne pour les 5 prochaines années afin de développer à plus grande échelle la thérapie cellulaire du diabète et envisager en particulier la greffe de cellules issues de cellules souches embryonnaires.

Qui a participé à cette étude ?
L’unité 859 est une équipe de recherche multidisciplinaire de l’Inserm et de l’Université de Lille-Nord de France, composée de 17 personnes. Son objectif est le développement de nouvelles approches thérapeutiques du diabète basées sur les biothérapies. L’unité 859 est aussi une des trois équipes fondatrices d’EGID, un institut européen de recherche sur le diabète, créé cette année à Lille (voir encadré).
Cette étude a été coordonnée par Francois Pattou (Chirurgien, greffe), Marie-Christine Vantyghem (Endocrinologue, évaluation et suivi des patients), Julie Kerr-Conte (Biologiste, préparation des îlots), et Christian Noel (Néphrologue, immunologie) et menée en étroite collaboration avec les équipes médicales et la Fédération de recherche clinique du CHU de Lille.

EGID
L’Unité «Biothérapies du diabète» dirigée par le Pr François Pattou (Université Lille 2- CHRU de Lille – Inserm) fait partie des 3 équipes lilloises fondatrices d’EGID, European Genomic Institute for Diabetes, Institut européen de recherche sur le diabète. Le CNRS, l’Inserm, l’Université Lille 2, le CHRU de Lille et l’Institut Pasteur de Lille ont uni leurs forces en mai dernier pour créer EGID, premier institut de recherche en France dédié spécifiquement au diabète, à l’obésité et aux facteurs de risques associés. Au sein de cet institut, les chercheurs du CNRS, de l’Inserm et de l’Université Lille 2 mutualisent leurs compétences pour identifier les facteurs de risques du diabète et comprendre les mécanismes d’apparition de ses complications. Il s’agit de prévenir la survenue de cette maladie invalidante et de mieux traiter les patients.
Un bâtiment dédié à EGID sera édifié à l’horizon 2012 sur le campus hospitalo-universitaire pour concentrer sur un même site les recherches menées à Lille sur le diabète et y accueillir des équipes de chercheurs de niveau international.

Comment cette étude a-t-elle été financée ?
La thérapie cellulaire n’étant pas encore prise en charge par l’assurance maladie, cette étude a été financée par le ministère de la Santé, dans le cadre du Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC). Les chercheurs de l’unité 859 bénéficient aussi du soutien du Conseil régional du Nord-Pas de Calais, de la Commission européenne, de l’Agence de Biomédecine, de l’ALFEDIAM, et d’associations caritatives françaises (Fondation de l’Avenir, Association pour la Recherche sur le Diabète -ARD-) et américaine (Juvenile Diabetes Research Fondation).

Le protocole de transplantation (Copyright Inserm)
Le pancréas prélevé chez un donneur est digéré par une enzyme qui permet d’isoler les îlots du reste du tissu pancréatique. Les îlots, qui contiennent des cellules beta et alpha en majorité, sont perfusés via un cathéter posé au niveau de la veine porte du foie.

Pour en savoir plus :
Source
Primary Graft Function, Metabolic Control, and Graft Survival After Islet
Transplantation.
Diabetes Care 2009 Aug;32(8):1473-8. doi: 10.2337/dc08-1685
Marie-Christine Vantyghem, Julie Kerr-Conte, Laurent Arnalsteen, Geraldine Sergent, Frederique Defrance, Valery Gmyr, Nicole Declerck, Violeta Raverdy, Brigitte Vandewalle, Pascal Pigny, Christian Noel, et Francois Pattou.

Affiliations :
Unité Inserm 859 « Biothérapies du Diabète »
Université de Lille-Nord de France, Faculté de médecine
CHRU de Lille (Chirurgie, Endocrinologie et Métabolisme, Néphrologie et Transplantation)
IMPRT (Plate forme de Biothérapies)
European Genomic Institute for Diabetes (EGID)

Contact chercheur :
François Pattou
Unité Inserm 859 « Biothérapies du diabète »
Tel : 03 20 44 42 73
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http://www.univ-lille2.fr/îlots

Contacts presse :
Priscille Rivière- Séverine Ciancia
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Tel : 01 44 23 60 98