Le Lupus Erythémateux Disséminé ou Systémique est une affection chronique, auto immune (avec production d’auto anticorps) qui peut toucher de nombreux organes et qui atteint principalement les femmes jeunes. Il existe une forme cutanée pure assez bénigne de la maladie.

Lupus vient de « Loups » en latin par analogie avec la localisation des plaques sur la face comme un loup de carnaval. Cette maladie a été décrite initialement par les dermatologues au 19ème siècle, les autres manifestations ont été décrites peu à peu au début du 20ème siècle. Les premiers tests biologiques ont été rapportés au début des années 1950 (cellule « LE », description des anticorps anti-DNA etc etc…). L’effet bénéfique de l’hydroxychloroquine (Plaquenil) et des corticoïdes date des années 1945-50. Les critères diagnostiques de la société américaine de rhumatologie date de 1982. Les outils de mesure de l’activité sont récents et datent des années 1990.

L’auteur américain Mary Flannery O’ Connor souffrait de lupus (ainsi que son père) et la maladie a influencée toute son œuvre. Dans son roman « Qui j’ose aimer », H Bazin dépeint une héroïne qui souffre de lupus.

L’origine de la maladie est totalement inconnue mais il existe probablement une interaction entre un terrain génétique (association nécessaire de plusieurs gènes, expliquant les formes familiales) et d’un agent extérieur (probablement viral) entraînant une réponse inflammatoire anormale durable et comportant la production d’anticorps dirigés contre les composants des noyaux des cellules des tissus de l’organisme. Cette réponse immunologique permet de signer la maladie grâce à la présence d’anticorps typiques.

Le lupus peut débuter à tout âge, aussi bien dans l’enfance que chez les sujets âgés (par exemple après la ménopause). Cependant le pic de fréquence se voit chez les femmes jeunes en âge de procréer. Toutes les populations du globe sont touchées mais certaines plus que d’autres (afro-antillaises, afro-américaines, chinoises…). Un niveau de vie socio-économique bas n’est pas un facteur de risque de lupus, mais s’accompagne de maladies plus sévères.

La première difficulté est de faire le diagnostic car les diverses manifestations (qui peuvent être clinique et/ou biologiques) de la maladie peuvent ne pas apparaîtrent en même temps et donc souvent le diagnostic est retardé.
Pratiquement tous les organes du corps peuvent être touchés (cf chapitre « signes du lupus »)
Les cliniciens utilisent des outils, des critères clinico biologiques pour faire le diagnostic de l’affection (cf chapitre « signes du lupus »).
Une fois la maladie diagnostiquée il est important, mais c’est souvent le plus difficile, que les patients se fassent suivre régulièrement, les lupus qui se portent bien sont ceux et celles qui se font suivre régulièrement.

En effet l’évolution du lupus est chronique et se caractérise par l’alternance de périodes symptomatiques et de périodes de rémission. Durant les poussées de symptômes, le mal s’exacerbe; les manifestations physiques se multiplient et les analyses sanguines en laboratoire révèlent des anomalies (nouvelles anomalies ou anomalies qui s’aggravent). Puis, les symptômes diminuent peu à peu et disparaissent à condition de ne pas avoir de séquelles. Les périodes de rémission peuvent durer des semaines, des mois, et même des années. Bien qu’il s’agisse d’une maladie chronique, la plupart des personnes atteintes de lupus ne seront pas malades continuellement pendant toute leur vie

Les médecins utilisent pour suivre ces patients des « outils » qui donnent une idée de l’activité, de la force de l’affection à un moment donné (tels les outils nommé le SLEDAI ou le BILAG), ou encore qui apprécient les séquelles (score SLICC) ou qui évaluent la qualité de vie des patients (score LqoL). Ces divers instruments permettent d’adapter au mieux le traitement en fonction de l’intensité de la poussée.

Les « poussées » de la maladie sont déclenchées par divers causes : interruption thérapeutique, infection, vaccination, exposition au soleil, stress, grossesse, contraception oestro progestative…Il est important que les patientes soient informées préventivement de ces risques au mieux par leurs médecins, mais aussi par les associations de patients.
La prise de certains médicaments (phénytoïne, primidone, carbamazépine, trimétadione, streptomycine, isoniazide phénothiazines, chlorpromazine, lévopromazine, prométhazine, bétabloquants, hydralazine, alpha-méthyl-dopa, pénicilline, tétracycline) expose au risque de « lupus induit médicamenteux », le plus souvent chez des sujets âgés, affection en règle générale réversible à l’arrêt du traitement. Ces mêmes médicaments donnés chez une lupique sont en général sans aucun risque.

Le traitement du lupus repose :
1) sur un suivi régulier au moins trois fois par an par un médecin spécialisé, qui fera un examen clinique complet ainsi qu’un suivi des anomalies biologiques mais aussi un dépistage des anomalies possibles.
2) sur un médicament spécifique, le Plaquenil qui demande une surveillance des yeux. Celui-ci est parfois insuffisant et en cas de poussée par exemple il faut ajouter un anti-inflammatoire, le plus souvent utilisé est la cortisone. D’autres médicaments peuvent être ajoutés (dénommés immunosuppresseurs), destinés à réduire la réponse auto immune anarchique qui est observée dans l’affection, mais qui demandent un suivi régulier par le médecin. Certaines manifestations vasculaires peuvent demander un traitement par aspirine ou anticoagulant.

Certaines situations cliniques doivent être discutées préventivement avec le médecin en raison des risques possibles :
- vacances au soleil : les rayons ultra violets peuvent déclencher des poussées et une protection est nécessaire (écran total, manches longues, chapeau…). Le « bronzage plein soleil » sur la plage est malheureusement interdit chez ces femmes, mais il existe des autobronzants très efficaces…
- contraception : les « pilules » classiques sont fortement déconseillées et doivent être remplacées par une autre forme de contraception.
- grossesse : les grossesses doivent être « plannifiées avec le médecin » en raison du risque de poussée auquel la grossesse expose. Respecter des critères simples permet de réduire considérablement les risques.
- vaccination : les vaccins « vivants » doivent être évités en raison du risque infectieux qu’ils présentent chez ces patients. Cela concerne le ROR, le BCG le vaccin polio buvable et le vaccin de la fièvre jaune.

Les liens web
Les Associations
AFL
l'Association Française des lupus et autres maladies auto-immunes
http://asso.orpha.net/AFL/

Lupus France
http://lupus.france.chez-alice.fr/index2.htm

Sources validées sur le web
COFER
Lupus érythémateux disséminé. Syndrome des antiphospholipides
Sur le site du COFER (Collège Français des Enseignants en Rhumatologie) regroupe les enseignants français de rhumatologie (professeurs, maîtres de conférence, chefs de clinique et autres responsables de l'enseignement).
http://cofer.univ-lille2.fr/2eme_cycle/items/item_117.htm

Orphanet
Lupus érythémateux systémique
Avec un très bon article téléchargeable
http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=536.0

Université Paris V
UVP 5 - Campus de Dermatologie
http://www.uvp5.univ-paris5.fr/campus-dermatologie/Cycle2/Poly/1800fra.asp

Sites en anglais
LFA
The Lupus Foundation of America, Inc. (LFA) is the foremost national nonprofit voluntary health organization dedicated to finding the causes of and cure for lupus and providing support, services and hope to all people affected by lupus. http://www.lupus.org/newsite/index.html

Mayo Clinic
Lupus
By Mayo Clinic staff
http://www.mayoclinic.com/health/lupus/ds00115

National Institutes of Health
Lupus
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/lupus.html

DIAGNOSTIC DU LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE

La définition du lupus érythémateux disséminé donnée par Lahita (le lupus érythémateux disséminé est une maladie auto-immune qui peut toucher tous les organes, est plus souvent rencontré chez la femme, n’a pas de cause reconnue, et s’associe de façon caricaturale avec des anomalies immunologiques) ainsi que celle donnée par Dubois (le lupus érythémateux est un syndrome clinique de cause inconnue, caractérisé par une atteinte systémique par une évolution par poussées, atteignant un ou plusieurs appareils entre coupées de rémission multiples) expliquent la difficulté du diagnostic clinique de la maladie.

Le diagnostic de lupus est fait principalement sur un examen clinique approfondi, supporté ensuite par des recherches de laboratoire.

A la phase toute débutante de la maladie lupique, un certain nombre de signes généraux peuvent égarer le diagnostic. Parmi ceux-ci il faut inclure la fatigue, une perte de poids aspécifique, un fébricule au long cours. Ces signes sont souvent une plainte initiale et attribués par le patient à tout autre chose qu’un éventuel lupus. Il en est de même pour des troubles cognitifs, dépressifs ou anxieux pouvant évoluer à minima mais persistants.

Avec le temps des manifestations variées, mais plus spécifiques, vont apparaître touchant lors de “ poussées ” divers organes soit successivement soit en association. On peut alors arriver à retrouver des “ critères ” satisfaisants aux listes proposées par certaines sociétés savantes.

Il faut cependant savoir que le caractère aspécifique de la maladie explique le retard diagnostique qui est en moyenne de 5 ans dans les études de Lahita. Ceci explique que nombre d’auteurs n’utilisent pas actuellement les critères de classification proposés par ces sociétés et gardent parfois malgré tout un diagnostic de lupus sur des signes assez aspécifiques et un taux faible de facteurs antinucléaires.

Les manifestations initiales les plus fréquemment rencontrées sont résumées dans le tableau 1 et sont tirées de la série de Estes et Christian.

Après quelques années d’évolution, les manifestations cliniques se diversifient, l’ensemble des organes peuvent être touchés, la fréquence des diverses atteintes est reportée dans le tableau 2.

La fréquence des manifestations cliniques les plus fréquentes du lupus érythémateux disséminé selon les séries de Estes et Christian sont les suivantes :

Les CRITERES ARA de 1971 à 1997.
De ces séries de patients sus décrites, ont été recensées les manifestations cliniques les plus fréquentes qui ont permis l’élaboration des premiers critères de l’ARA en 1971. Cette liste des 14 critères préliminaires permettait de classer un malade comme ayant un lupus lorsqu’il présentait simultanément ou successivement, sans limitation de temps 4 au moins des critères.

Les critères retenus à l’époque étaient les suivants :
Erythème facial en aile de papillon
Lupus discoïde
Phénomène de Raynaud
Alopécie
Photosensibilité
Ulcération buccale ou nasopharyngée
Arthrite non déformante, atteinte d’une ou plusieurs articulations périphériques avec douleurs à la mobilisation, sensibilité, épanchement ou gonflement des parties molles sans déformation.
Présence de cellules LE
Fausse sérologie syphilitique positive depuis au moins 6 mois
Protéinurie profuse supérieure à 3,5 g/24 heures
Rouleaux hématiques ou granuleux dans les urines.
Pleurésie ou péricardite (sérite)
Psychose ou convulsion en l’absence d’insuffisance rénale et de médicament causal.
Leucopénie inférieure à 4 000 ou thrombopénie inférieure à 100 000.

Ces premiers critères ont eu le mérite d’exister mais avaient de nombreuses imperfections (sur représentation des maladies rénales et cutanées, absence de critères immunologiques, absence de critère histologique rénal …). De plus, il semble que leurs spécificités soient mauvaises. Enfin nombre de patients ne satisfont pas 4 de ces critères au moment de leur présentation initiale.

La présence de nombreux faux positifs, en particulier chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de sclérodermie a justifié la mise à jour de ces critères en 1982. On y voit se corriger certains critères cliniques et surtout apparaître certaines critères immunologiques.

Les 11 critères retenus en 1982 par la sous commission de l’ARA pour la classification de la maladie lupique sont les suivants :
éruption malaire en aile de papillon
éruption de lupus discoïde
photosensibilité
ulcération buccale ou nasopharyngée
polyarthrite non érosive
pleurésie ou péricardite
atteinte rénale, protéinurie supérieure à 0,5 g/24 heures ou cylindre urinaire
atteinte neurologique : convulsion ou psychose
atteinte hématologique : anémie hémolytique avec hyper-réticulocytose ou leucopénie inférieure à 4 000/mm3 ou lymphopénie inférieure à 1 500/mm3 ou thrombopénie inférieure à 100 000/mm3
désordre immunologique, présence de cellules LE ou d’anticorps anti-ADN natif ou d’anticorps anti-SM ou d’une fausse sérologie syphilitique
présence d’un titre anormal de facteur antinucléaires recherchés par un test de référence.

La sensibilité et la spécificité de ces critères 1982 sont bonnes (environ 96 % chacune) ayant été validées par plusieurs séries récentes.
Néanmoins quelques critiques restent à faire justifiant en partie les modifications des ces critères en 1997 puisque au sein du critère 10 concernant les désordres immunologiques, la recherche de cellule LE a été abandonnée. Est apparue la notion d’un critère anticoagulant circulant ou d’un anticorps anticardiolipine.
Par ailleurs l’absence du critère hypocomplémentémie fait toujours cruellement défaut.

Ces difficultés ont justifié une mise à jour de ces critères en 1997(dit critères de l’ACR, nouvelle appellation de l’ARA). Les nouveaux critères s’établissent de la façon suivante : 4 critères présents soit de façon simultanée soit successive sont nécessaires pour le diagnostic
Erythème facial en aile de papillon
Lupus discoïde
Photosensibilité
-Ulcération buccale ou nasopharyngée
-Arthrite non déformant, atteinte d’une ou plusieurs articulations périphériques avec douleurs à la mobilisation, sensibilité, épanchement ou gonflement des parties molles sans déformation.
Pleurésie ou péricardite (sérite)
-Protéinurie persistante > 0,5 g/24 heures
Psychose ou convulsion (en l’absence de cause médicamenteuse et/ou métabolique).
-Atteinte hématologique
Leucopénie < 4 000 à deux reprises
Thrombopénie < 100 000 (en absence de drogue cytopéniante)
Lymphopénie < 1500 à deux reprises

Anémie hémolytique
Anomalies immunologiques
Titre anormal de Facteurs anti-nucléaires en immuno fluorescence (en absence de drogue inductrice )
Présence d’anti-DNA à un taux significatif
Présence d’anti Sm
Présence d’anticorps antiphospholipides : soit sérologie syphilitique dissociée positive à 2 déterminations à 6 mois d’écart, soit anticoagulant circulant de type lupique ou titre anormal d’anticorps anti-cardiolipine et IgG et/ou IgM ;

Il ne faut pas perdre de vue que toutes ces listes de critères ont un défaut essentiel : il s’agit de critères de classification et non pas de critères diagnostiques. Leur utilisation comme outil diagnostique leur fait perdre leur sensibilité essentiellement au moment du diagnostic et de la présentation initiale. En effet tous les critères ne sont pas forcément présents à ce moment. Ceci explique l’apparition dans la littérature d’une nouvelle classification de patients qui sont dénommés “ lupus incomplet ” car répondant à moins de 4 critères de l’ACR (autrefois ARA). Il faut parfois ensuite attendre de longues années pour voir apparaître le dernier critère permettant de classer “ correctement ” ce patient.

Arbres décisionnels.
Pour contourner ces difficultés diagnostiques, la possibilité d’utiliser des arbres décisionnels a été proposée depuis quelques années. Il faut bien se rendre compte qu’en pratique ceux-ci ne sont pas utilisés, nombre de cliniciens se basant essentiellement sur leur expérience et leur sensibilité clinique.

A partir de la sensibilité et de la spécificité des principaux éléments du diagnostic de la maladie lupique détaillés dans le tableau 3, certains auteurs ont isolé les éléments les plus marquants, (essentiellement les anomalies immunologiques) afin de procéder selon des modes de progression binaire vers un diagnostic positif de l’affection. De nombreuses critiques sont faites vis à vis de ces arbres diagnostiques outre leur manque de sensibilité expliquant vraisemblablement leur non-usage en pratique courante.

 Tableau n°3 : sensibilité et spécificité des principaux éléments du diagnostic de la maladie lupique


Le plus connu de ces arbres décisionnels est celui publié par Edworthay qui prend comme première étape de la réflexion la présence ou non de critères immunologiques et comme deuxième étape la présence ou non de manifestations cutanées (il s’agit ici du Rash Malaire).

La dernière démarche possible actuellement développée par certains auteurs est l’utilisation de scores pondérés : certains éléments cliniques ou immunologiques ont “ plus de poids ” que d’autre pour le diagnostic de la maladie. En attribuant à chacun de ces éléments une valeur mathématique, qu’elle soit positive ou qu’elle soit négative, on peut aussi obtenir un total de points pour chaque patient et proposer ainsi un score diagnostique.

Le tableau n°4 donne le score pondéré des critères préliminaires de lupus selon les critères de Clough et collaborateurs. Le patient qui présente un total des points supérieurs à 2 est très fortement suspect de souffrir de la maladie lupique. D’après les auteurs la sensibilité et la spécificité d’une telle démarche sont très bonnes.

 Tableau n°4 : score pondéré des critères préliminaires du LES

Ici encore des critiques peuvent être émises, à la fois des critiques positives parce qu’il s’agit en fait d’une méthode simple, n’utilisant que peu de critères mais aussi des critiques négatives dans la mesure où ces critères sont basés essentiellement sur la prévalence de tel ou tel signe dans la population ce qui est, on le sait, hautement variable en fonction des différentes ethnies.

AU TOTAL
Il n’y a pas de méthode universellement recommandée et adaptée pour poser un diagnostic de maladie lupique précocement.

Les critères de l’ACR révisés en 1997 sont intéressants comme critères de classification mais il ne faut pas perdre de vue qu’ils perdent de leur intérêt (sur un plan sensibilité et spécificité) s’ils sont utilisés comme critère de diagnostic précoce.

Enfin en dehors de situation d’urgence thérapeutique telle qu’une glomérulonéphrite aiguë ou une atteinte neurologique évolutive, il y a peu d’obligation de faire un diagnostic rapide de maladie lupique.

MANIFESTATIONS CLINIQUES DU LUPUS

Les signes cliniques du lupus sont extrêmement variés, peuvent toucher l’ensemble des organes d’un individu, et se combiner diversement au cours de l’évolution de l’affection.

Signes généraux
Une fièvre spécifique peut exister lors des poussées.
Une fatigue aspécifique et quasi constante.
Un amaigrissement peut se rencontrer.

Manifestations cutanées et muqueuses
Ces signes sont présents dans environ 80 à 90 % des cas. Il peut s’agir d’un érythème lupique fait d’une d’éruption en loup de la région naso-malaire en général rouge assez vif, à bords irréguliers, de surface lisse, parfois accompagné d’un œdème facial.

Il peut s’agir d’un érythème maculo-papuleux non spécifique siégeant sur les parties découvertes du corps (front, cou, oreille, menton…) mais pouvant aussi occuper d’autres régions telles que le cuir chevelu, les faces antérieures des genoux... Ces variantes d’érythème lupique sont très cortico-sensibles. Elles disparaissent en règle sans séquelle.

Le lupus discoïde est constitué de placards érythémateux hyperkératosiques uniques ou multiples évoluant vers l’atrophie locale. L’évolution est lente sur plusieurs mois. Il existe une hyperkératose initiale évoluant vers une atrophie secondaire. La localisation est essentiellement le visage, le cuir chevelu, les troncs et les mains. Le lupus cutané subaigu de Sontheimer existe dans 10 à 20 % des cas. Il s’agit de lésions maculo-papuleuses annulaires polycycliques localisées ou généralisées disparaissant sans cicatrice, en laissant une dépigmentation. C’est une maladie essentiellement dermatologique associée aux anticorps anti-SSA.

Une alopécie est fréquente (partielle ou totale) et peut nécessiter le port d’une perruque, pouvant évoluer vers des zones d’atrophie et de dépigmentation où les cheveux ne repoussent pas.
Environ la moitié des patients présente des érosions de la muqueuse buccale, indolores, essentiellement au niveau du palais, parfois au niveau du septum nasal.
Des nodosités sous cutanées, identiques à celle de la PR, sont rencontrées dans 5 à 10 % des cas. Enfin, il existe des nodules inflammatoires dermo-épidermiques des mains ressemblant au faux panaris d’Osler.

Le lupus profond ou panniculite lupique est identique à la panniculite observée dans la maladie de Weber Christian.

Bien souvent, l’éruption cutanée du lupus est déclenchée ou aggravée par l’éruption solaire. Les UVA et UVB expliquent la photosensibilité que l’on rencontre chez un quart des patients.
La biopsie de la lésion lupique montre des lésions non spécifiques (nécrose basale, œdème, infiltration lympho-plasmocytaire …). L’immunofluorescence cutanée révèle la présence d’immunoglobulines IgG, IgM ou IgA et de fractions du complément disposées en bandes granuleuses à la jonction dermo épidermique. La biopsie en peau saine couverte présente l’avantage d’être positive dans 70 % des cas et très évocatrice du diagnostic sans toutefois être spécifique.

Fréquence des atteintes cutanées lupiques selon Dubois. Tableau I.

 Atteintes articulaires
Il s’agit d’arthralgies ou d’arthrites, en général oligo ou polyarticulaires, rarement migratrices, touchant essentiellement les petites articulations des mains, des doigts, des poignets, puis plus rarement les genoux, les chevilles, les coudes et les épaules. L’atteinte peut être chronique, elle évolue toujours sans séquelle radiologique, mais parfois au prix de lésions tendino-ligamentaires (main de Jaccoud), elle est très cortico-sensible. L’atteinte peut mimer une polyarthrite rhumatoïde dont elle est un diagnostic différentiel initialement, d’autant qu’il existe fréquemment une sérologie de latex Waaler Rose positive. Le liquide articulaire est de type inflammatoire.

Atteintes musculaires
Des myalgies sont fréquentes, en règle proximale. Exceptionnellement, il existe un déficit clinique et une élévation des enzymes musculaires avec des signes électriques et une nécrose histologique. Après quelque temps d’évolution, une myopathie cortisonique peut s’observer.

Signes pleuro-pulmonaires
Une pleurésie est fréquente, en règle unilatérale, souvent associée à la péricardite. L’épanchement est souvent peu abondant, sérofibrineux, stérile, sans hypoglycorachie. L’épanchement est très cortico-sensible. Les autres manifestations sont plus rares, citons l’exceptionnelle fibrose interstitielle. Des tableaux de pneumopathies aiguës non infectieuses peuvent s’observer, réagissant à la corticothérapie. Quelques observations d’hypertension artérielle pulmonaire primitive ont été rapportées. Des hémorragies intra-alvéolaires peuvent s’observer au cours du lupus. Enfin, un syndrome dénommé Shrinking Lung (“ poumon rétréci ”) peut s’observer spécifiquement au cours du lupus, possiblement dû à une vascularite des nerfs phréniques.

Manifestations cardiaques
L’atteinte cardiaque est fréquente à l’autopsie.
Cliniquement, la péricardite est le signe le plus souvent rencontré chez 30 à 40 % des patients. Souvent associée à la pleurésie, elle est cortico-sensible et peut récidiver. Les tamponnades sont exceptionnelles.

L’endocardite de Libman et Sacks s’accompagne de végétations sur les valvules mitrales et aortiques, formées de dépôts fibrinoïdes et plaquettaires. On la retrouve essentiellement dans l’association du syndrome des antiphospholipides et/ou les patients ayant un lupus ancien. La difficulté principale est de faire la différence avec une endocardite bactérienne.
Des lésions de myocardite lupique peuvent s’observer également, essentiellement à l’autopsie.

En cas d’atteinte des troncs coronaires, il est difficile de faire la part de ce qui revient à la maladie elle-même (vasculite lupique), au syndrome des anti-phospholipides, aux médicaments (corticoïdes, Méthotrexate…), aux complications du lupus (HTA de la néphrite lupique..) et aux facteurs de risque classiques de l’athérome (cholestérol, obésité, tabac…).

Manifestations vasculaires
L’hypertension artérielle est fréquente. Elle s’observe dans 30 % des cas, soit primitive, soit liée à une néphropathie soit secondaire à la corticothérapie. Le syndrome de Raynaud est fréquent.
Les manifestations de vascularites lupiques sont électivement observées au niveau des petits vaisseaux et surtout au niveau cutané (micro infarctus, livédo, purpura…). Plus rarement, il s’agit d’atteintes de gros vaisseaux. Les phlébites sont retrouvée chez 10 à 15 % des patients. Volontiers récidivantes, souvent intégrées dans le cadre du syndrome des antiphospholipides ; les thromboses artérielles sont observées chez 10 à 15 % des patients également. Tous les territoires peuvent être touchés. Elles sont en règle l’apanage du syndrome des antiphospholipides.

Les manifestations athéromateuses étaient semble-t-il largement sous-évaluées. Avec la survie des patients lupiques, cette complication apparaît comme extrêmement fréquente actuellement sans que l’on puisse la chiffrer très précisément ( 40 à 50 % des patients ?). Elle est de cause multifactorielle, liée d’une part au phénomène inflammatoire chronique mais également à la corticothérapie, à l’hypertension artérielle, aux anomalies de la glycémie liées à la maladie lupique et à son traitement, aux anomalies lipidiques induites par la maladie lupique et à son traitement, à la présence de certains autoanticorps (anticorps anti-LDL oxydés, anticorps antiphospholipides…) qui auraient un rôle agressif vis-à-vis de l’endothélium. Enfin, on cite également, le rôle agressif de l’hyperhomocystéinémie, qui serait idiopathique chez 30 % des lupus mais aussi favorisée par le traitement par le METHOTREXATE.

Manifestations rénales
La néphropathie lupique est très fréquente, souvent grave.
Elle peut survenir à n’importe quel stade de l’évolution de la maladie. Environ la moitié des patients ont des manifestations urinaires d’atteinte rénale néphritique: protéinurie, hématurie microscopique, leucocyturie, cylindrurie. Un syndrome néphrotique peut être observé. Une insuffisance rénale peut s’observer pouvant conduire à la dialyse.
La ponction biopsie rénale est indispensable, pouvant montrer 5 types d’atteintes : d’une part, une glomuléronéphrite proliférative diffuse qui est la forme la plus fréquente et la plus grave des néphrites lupiques associant une hypertrophie mésangiale avec prolifération endothéliale, une prolifération épithéliale, la présence de croissants segmentaires, un aspect rigide des anses glomérulaires et des zones de nécroses fibrinoïdes. En immunofluorescence, il existe des dépôts multiples d’IgG, IgM, IgA et de fractions du complément. Le tableau clinique est en général bruyant, riche et rapidement évolutif (hématurie, leucocyturie, protéinurie supérieure à 3 gr par jour, insuffisance rénale…). C’est la classe IV de l’OMS.

La glomérulonéphrite focale (Classe III de l’OMS) représenterait 30 % des néphrites lupiques. Par opposition à la précédente, elle ne touche qu’un certain nombre de glomérules au sein du rein, et dans un glomérule une partie seulement de celui-ci, mais les lésions sont identiques à la classe précédente. La symptomatologie est en général plus discrète.

La glomérulonéphrite extra-membraneuse (Classe V de l’OMS) est typiquement en microscopie électronique individualisée grâce à la présence d’un épaississement régulier et diffus des parois capillaires glomérulaires sans hyper cellularité, formé de dépôts d’IgG et de complément le long de la basal. Le pronostic est assez bon. L’insuffisance rénale est rare.

La glomérulonéphrite mésangiale avec lésions minimes est observée dans 15 à 20 % des cas. Elle peut être en règle pauci symptomatique. Elle est plus favorable que les formes précédentes et classiquement ne nécessite pas de traitement. Elle peut n’être qu’une forme de passage. C’est la classe II de la classification OMS.

La classe numéro I de l’OMS correspond à la forme dite à glomérule optiquement normal.

Dans tous les cas, en dehors de l’atteinte glomérulaire, des atteintes interstitielles et des atteintes vasculaires peuvent être observées. Enfin, il faut savoir qu’avec l’évolution dans le temps, des phénomènes de cicatrisations et de fibroses peuvent se surajouter et que l’évolution de la maladie rénale peut être favorablement influencée par le traitement et les immunosuppresseurs et peut évoluer par poussées successives éventuellement déclenchées lors d’une grossesse.

Classification OMS des atteintes rénales

Manifestations neurologiques
L’atteinte neurologique est fréquente, potentiellement grave.
Deux mécanismes physiopathologiques essentiel la sous tendent : d’une part des lésions de vascularite des microvaisseaux et d’autre part des lésions thrombotiques dans le cadre du syndrome des antiphospholipides.
On peut observer des crises épileptiques, des épisodes de confusion mentale avec troubles des fonctions cognitives pouvant évoluer dans le temps plus ou moins sévèrement. Des manifestations psychotiques (mélancolie, manies) ou des troubles névrotiques (obsession, anxiété, phobies). Des céphalées sont fréquentes parfois de type migraineux. On peut observer des accidents neurologiques déficitaires (hémiplégie, myélite…). Une méningite aseptique à liquide clair s’observe, plus rarement. On rencontrera aussi parfois une atteinte des nerfs crâniens. Encore plus exceptionnellement, des tableaux neurologiques périphériques (polynévrite sensitive, multinévrite, polyradiculonévrite).
En cas d’atteinte neurologique lupique, la ponction lombaire peut révéler une hyperprotéinorachie avec une augmentation des immunoglobulines par synthèse locale. Le liquide est en général paucicellulaire avec un abaissement de la fraction C4. On peut y retrouver des anticorps anti-ribosome.
L’imagerie IRM et le Pet-Scan peuvent objectiver des lésions focales.

Manifestations digestives
La plus connue est la pancréatite aiguë dont l’origine est mal expliquée (poussée de maladie, complications de l’azathioprine ? ?).
On peut observer une symptomatologie douloureuse abdominale liée à des épisodes de vascularites intestinales.
Des ascites à liquide clair et stériles sont décrites.

Manifestations hématologiques
Une splénomégalie existe souvent, parfois douloureuse. Les adénopathies sont très fréquentes, en général contemporaines des poussées de la maladie.

Une anémie modérée inflammatoire est fréquente. Il peut exister une anémie hémolytique auto-immune avec test de Coombs positifs.

Une leucopénie se rencontre fréquemment dans plus de la moitié des cas avec un chiffre de globules blancs situé entre 2 500 à 4 000 par mm3. Une lymphopénie est très fréquente (inférieure à 1000/mm3) parfois isolée.

La thrombopénie discrète de 100 à 150 000 est très fréquente chez 30 % des patients, plus rarement, elle est importante et cliniquement symptomatique.
La thrombopénie auto-immune peut être inaugurale de la maladie lupique. Un anti-coagulant circulant est retrouvé dans 20 % des cas (anti-prothrombinase fait d’IgG contre le phospholipide du complexe prothrombinase).

Manifestations diverses
Une atteinte oculaire d’un le cadre d’un syndrome de Sjögren peut s’observer.
Les autres manifestations oculaires sont plus rares.

La fécondité des femmes lupiques est identique à, celle de la population générale. La contraception oestro-progestative est interdite en raison du risque de poussées, de même le traitement hormonal substitutif de la ménopause. Une décision de grossesse chez une femme lupique doit être mûrement réfléchie en fonction de l’activité de la maladie, des antécédents (en particuliers rénaux) et des traitements en cours. Chez la mère, la grossesse est capable de déclencher une poussée lupique, le syndrome des anti-phospholipides expose à des avortements itératifs. Les risques pour l’enfant sont essentiellement une prématurité et un retard staturo-pondéral.

Manifestations immunologiques
Les examens biologiques sont indispensables au diagnostic de lupus et complètent la clinique. Certains ont une valeur prédictive des poussées ou permettent d’apprécier l’évolutivité de l’affection.
Manifestations biologiques non spécifiques.
Une élévation de la VS est quasi constante avec une discordance notoire de la CRP qui reste basse en dehors des épisodes infectieux.
Une anémie inflammatoire est très fréquente de même qu’une hypo albuminémie.
Une hypergammaglobulinémie polyclonale est très fréquente (3/4 des cas).
De nombreuses anomalies immunologiques sont observées dans la maladie.
Des facteurs anti-nucléaires sont décelables dans la presque totalité des observations.
Ils sont dépistés par IFI sur noyaux (cellules HEP2), la méthode est simple, précise le taux, le type et l’aspect. La fluorescence est le plus souvent homogène, parfois mouchetée ou périphérique rarement nucléolaire. Environ 5 % des observations de lupus n’ont pas de facteurs anti-nucléaires et sont alors en général associées à des anticorps anti-antigène nucléaires solubles (anti-ECT) de type anti-RO/SSA.

On ne recherche plus les cellules lupiques (cellules LE).

Des anticorps anti-ADN natif sont retrouvés dans 80 à 90 % des cas de lupus évolutifs, surtout en cas d’atteinte rénale. Ces anticorps sont détectés soit par méthode radio immunologique de FARR (méthode de référence) ou immunofluorescence sur crithidia luciliae. Des tests Elisa sont maintenant disponibles. La fluctuation des taux d’anti-ADN (et des fractions du complément) corrèle en général avec les manifestations cliniques. Les anticorps anti-ADN dénaturés s’observent souvent mais ne sont pas spécifiques, de même que les anticorps anti-histones.

Les anticorps anti-nucléosomes, dirigés contre la sous unité de la chromatine (double brin d’AD N entourant les histones H2a, H2b, H3, H4) sont détectés par ELISA. Leur apparition pourrait précéder celle des anti-ADN.

Dans 5 à 10% des cas, plus souvent chez les sujets noirs, on peut mettre en évidence un anticorps anti-Sm (complexe ribo nucléo protéique nucléaire) très spécifique de la maladie lupique, mais leur sensibilité est faible. Enfin, dans la moitié des cas il existe des anticorps anti-ribonucléoprotéines (anti-RNP) et des d’anticorps anti-SSA dans un tiers des cas, identiques à ceux qui sont observés au cours du syndrome de Sjögren. On les recherche par ELISA ou immuno empreinte. Ils sont peu sensibles et non spécifiques du LED.

Les sérologies de Latex et Waaler-Rose sont positives dans 20 à 30 % des cas.

Des anticorps anti-plaquettes, anticorps anti-PCNA, anti-Histones, des complexes immuns circulants, une cryoglobulinémie sont fréquemment détectés, leur intérêt n’est pas connu..

Les taux sériques du complément hémolytique et de ses fractions sont diminués dans la moitié des cas. Cette hypocomplémentémie est un bon signe d’activité du lupus surtout lorsqu’elle s’associe à une élévation du titre des anti-ADN.

Les réactions sérologiques classiques de la syphilis sont parfois positives alors que le test de NELSON est négatif. C’est la “ fausse sérologie syphilitique ” qui s’associe en règle générale avec la présence d’un anticorps anti-prothrombinase et surtout d’anticorps anti-cardiolipide détecté en ELISA. Ces anticorps peuvent être présents même en l’absence de manifestations cliniques du syndrome des anti-phopholipides.

Traitement du lupus systémique

Dr Philippe Brissaud (Neuilly/Seine)
D’après la communication de Z. Amoura 56ème Congrès de la SNFMI
Versailles, 5-7 décembre 2007

L’hydroxychloroquine
L’hydroxychloroquine (Plaquénil) doit être donné à tous les patients, à la dose de 2 cps /j. Ce traitement évite les rechutes, diminue l’activité de la maladie, réduit les séquelles, protège contre la survenue d’une insuffisance rénale, et améliore la survie. Il a un effet hypolipémiant, anti thrombotique, et diminue la perte osseuse induite par les corticoïdes. Une simple surveillance annuelle ophtalmologique est nécessaire, avec vision des couleurs et champ visuel.

Traitement à court terme
Les atteintes articulaires et cutanées bénéficient des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou des corticoïdes à faibles doses (10 à 15 mg/j). On peut utiliser le methotrexate en cas d’atteinte articulaire prédominante et le thalidomide en cas de lésions cutanées rebelles.
En cas de sérites, on utilise des bolus de methylprednisolone puis une corticothérapie à ½ mg/kg/j.
Les atteintes neurologiques et l’anémie hémolytique bénéficient des corticoïdes à faibles doses. En cas d’échec, des études ouvertes avec le rituximab ont montré de bons résultats.

Traitement à moyen et long terme
L’éducation des patients et de leur entourage est fondamentale. La protection solaire doit être absolue.
Pour la contraception, il vaut mieux éviter les estrogènes et n’utiliser que des pilules progestatives.
La prévention des risques cardiovasculaires est très importante : hygiène de vie, corticothérapie la plus faible possible, traitement de l’HTA, aspirine, peut être statines.

Traitements du futur
Des traitements prometteurs sont en cours d’évaluation : rituximab, anti BAFF, anticorps anti interféron alpha (MEDI 45).

Problèmes de compliance
Le principal problème est la mauvaise adhérence au traitement par le Plaquénil au long cours chez 10 à 50% des patients. Pour y remédier, il faut éduquer les patients et on peut s’aider des dosages d’hydroxychloroquine dans le sang.
Pour le MMF il existe une très grande variabilité de la biodisponibilité du produit.