Sclérose latérale amyotrophique : des « cellules souches induites » d’un patient se différencient en motoneurones
Récemment, plusieurs équipes de chercheurs ont réussi à « reprogrammer » des cellules de la peau (fibroblastes) en cellules pluripotentes aux caractéristiques similaires aux cellules souches. Pour la première fois, l’équipe de Kevin Eggan a réussi à produire de telles cellules à partir de fibroblastes recueillis sur la peau d’un seul et unique patient âgé de 82 ans et atteint d’une forme familiale de sclérose latérale amyotrophique. Cette maladie neurodégénérative mène à une paralysie progressive. Les cellules pluripotentes ainsi obtenues sont capables de se différencier en motoneurones et en cellules gliales, les deux types cellulaires touchés dans la sclérose latérale amyotrophique. Ces cellules pourraient constituer un bon modèle d’étude des altérations neuronales encore incomprises dans cette maladie.
Science ; 321(5893):1218-21 ; août 2008

Maladie de surcharge lysosomale : le point sur les maladies de Gaucher, de Pompe et de Fabry
Dans ses éditions d’octobre, la revue « The Lancet » revient sur trois maladies de surcharge lysosomale disposant actuellement d’une thérapie enzymatique : les maladies de Gaucher, de Pompe et de Fabry. Dans chaque article, des données épidémiologiques, cliniques et diagnostiques sont exposées. Les auteurs présentent les nouvelles thérapies par enzyme de remplacement qui ont permis une amélioration sans précédent de la prise en charge des patients. Ils discutent des bénéfices et des limites de ces traitements, de leurs coûts et des avancées qu’ils représentent également pour les patients atteints d’autres maladies lysosomales.
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Lymphomes diffus à grandes cellules B : pronostic de survie défavorable pour les mutations de TP53
Les lymphomes diffus à grandes cellules B sont des tumeurs agressives représentant 40% des malignités à cellules B. Young et coll. ont analysé chez 477 patients les mutations du gène TP53, un suppresseur de tumeur fréquemment associé à un mauvais pronostic dans d’autres cancers. 102 patients se sont avérés porteurs d’une mutation. Leur survie est plus faible que celle des patients sans anomalie dans le gène. De plus, certaines mutations dans certains domaines de la protéine ont un pronostic particulièrement défavorable.
Blood ; 112(8):3088-98 ; octobre 08

Polyglobulie de Vaquez et thrombocytémie essentielle : l’hydroxyurée et l’interféron alpha réduisent la quantité de JAK2 muté
La polyglobulie de Vaquez (PV) et la thrombocytémie essentielle (TE) sont des syndromes myéloprolifératifs fréquemment associés à la mutation V617F du gène JAK2. La détection de cette mutation somatique est maintenant largement utilisée pour diagnostiquer ces syndromes. Deux équipes françaises indépendantes se sont appuyées sur la présence de cette mutation pour surveiller l’évolution de ces maladies. Kiladjian et coll. publient les résultats d’un essai clinique de phase 2 incluant 40 patients atteints de polyglobulie de Vaquez. Leurs données démontrent que l’administration d’interferon alpha pégylé induit non seulement une réponse hématologique mais diminue de plus de la moitié la quantité de JAK2 muté chez la majorité des patients (89,6%). Parallèlement, chez 36 patients atteints de polyglobulie de Vaquez ou de thrombocytémie essentielle, Girodon et coll. ont testé l’effet d’un agent cytoréducteur : l’hydroxyurée. Chez 13 patients sur 25 traités (11 n’ont reçu aucun traitement), la quantité de JAK2 muté a diminué de plus de 30%. La comparaison de ces deux traitements dans un même essai permettrait de confirmer ces résultats encourageants.

Haematologica ; 93(11):1723-7 ; novembre 08
Blood ; 112(8):3065-72 ; octobre 08

Hypertension artérielle pulmonaire : bénéfices du sildenafil chez des patients recevant de l’epoprostenol
L’hypertension artérielle pulmonaire est définie par l’augmentation des résistances artérielles pulmonaires évoluant vers l’insuffisance cardiaque droite. Le sildenafil par voie orale et l’epoprostenol par voie intraveineuse ont indépendamment montré leur efficacité dans cette indication. Simonneau et coll. ont évalué l’effet du sildenafil chez des patients recevant à long terme de l’epoprosténol. L’essai a été conduit chez 267 patients, recevant le traitement ou un placebo en double aveugle, pendant 16 semaines. Dans le groupe recevant du sildenafil, une diminution importante de la pression artérielle pulmonaire (moins 3,8 mm de mercure) et du débit cardiaque a été observée. De plus, la vitesse de détérioration de l’état des patients est ralentie tandis que leur qualité de vie s’améliore. Les auteurs ont cependant observé une augmentation des maux de têtes et des douleurs gastriques.

Ann Intern Med ; 149(8):521-30 ; octobre 08

Maladie de Fabry : controverse sur la comparaison des deux enzymes de substitutions autorisées en Europe
La maladie de Fabry est une maladie de surcharge lysosomale due au déficit de l’enzyme alpha-galactosidase A. Actuellement en Europe, deux enzymes recombinantes sont autorisées dans le traitement de cette maladie : l’agalsidase alpha (Replagal) et l’agalsidase bêta (Fabrazyme). La première est indiquée à 0,2 mg/kg toutes les deux semaines, tandis que la seconde est administrée à 1,0 mg/kg à la même fréquence. Le coût annuel de ces deux traitements est quasiment identique pour les doses indiquées, si bien que l’agalsidase-alpha est environ cinq fois plus coûteuse par milligramme de protéines que l’agalsidase-bêta.
En 2007, Vedder et coll. montraient, dans un essai clinique ouvert et randomisé, que les deux traitements administrés à doses égales (0,2 mg/kg) ont un effet similaire sur les paramètres cardiaques, rénaux et cérébraux surveillés.
En juillet dernier, la même équipe a présenté les résultats d’un nouvel essai comparant un groupe de 31 patients traités avec l’une ou l’autre des enzymes administrées à 0,2 mg/kg avec un groupe de 21 patients recevant 1mg/kg d’agalsidase bêta toutes les deux semaines. Dans un premier temps, ils ont confirmé que les patients développent des anticorps dirigés contre les deux enzymes de substitutions. Ils ont ensuite montré qu’à la concentration la plus haute, l’agalsidase bêta permet une diminution de la quantité de GL-3 dans les urines chez les patients développant des anticorps.
Mehta et coll., dans une lettre à l’éditeur de « Molecular Genetics and Metabolism », contestent fermement les résultats de cette dernière étude. Leurs arguments reposent principalement sur la conception même de l’essai. La principale critique s’attaque au regroupement de patients recevant deux enzymes différentes dans le groupe traité par des faibles concentrations d’enzyme, et ce, faute de participants à l’étude. En effet, selon certaines données de la littérature, ces enzymes ne sont pas strictement identiques et ne peuvent donc être considérées comme tel. En réponse, les auteurs de l’étude s’appuient sur différentes publications montrant que fonctionnellement, les deux enzymes sont équivalentes. Ils précisent tout de même qu’une étude à plus grande échelle est nécessaire pour confirmer ces résultats. Ils maintiennent également leur hypothèse selon laquelle la présence ou non d’anticorps chez les patients doit influencer les doses d’enzymes administrées.

Mol Genet Metab ; 94(3):319-25 ; juillet 08

Angio-oedème héréditaire et hémophilie A : deux nouveaux médicaments orphelins approuvés aux Etats-Unis
La Food and Drug Administration (FDA) a approuvé au mois d’octobre la commercialisation de deux nouveaux médicaments orphelins : Cinryze et Kogenate FS. Développé par Lev Pharmaceuticals Inc., Cinryze est un inhibiteur de la C1 esterase, indiqué dans la prévention des crises chez les patients atteints d’angio-œdème héréditaire. Kogenate FS, développé par Bayer Healthcare LLC, est un facteur VIII recombinant obtenu par génie génétique pour le traitement des patients atteints d’hémophilie de type A.