Télécharger le compte rendu au format .pdf 

Le 72ème congrès annuel de l’ACR se tenait à San Francisco à la fin d’octobre. Le congrès, à l’image des places boursières moroses cherchait des valeurs sures et d’avenir sur lesquelles fonder les développements de la rhumatologie de demain. Si les boursicoteurs étaient déçus, les rhumatologues, au contraire, ont eu la chance d’entrevoir des évolutions majeures qui laissent imaginer le visage de la rhumatologie de demain. Voila des années qu’un congrès de l’ACR ne m’avait pas intéressé et fait vibrer avec autant d’enthousiasme... la dernière fois c’était en 1999 à Boston pour la présentation de deux nouveaux médicaments aux noms curieux : l’etanercept et l’infliximab....

Parmi les points forts, citons la confirmation du rôle majeur de la voie de l’IL17 dans les maladies articulaires inflammatoires, les propriétés immunomodulatrices de la Vitamine D, l’arrivée de nouveaux (les derniers ?) anticorps thérapeutiques dans la PR et le Lupus, l’arrivée avec fracas des petites molécules inhibitrices des voies de signalisation en expérimentation chez l’homme, la description de nouveaux facteurs (à côté du tabac) potentiellement impliqués dans l’origine de la PR, le développement extraordinaire de la rhumatologie pédiatrique, le développement des outils de prédiction (pronostic et réponse thérapeutique) dans la PR, le diagnostic moléculaire de la SPA, l’émergence de nouveaux facteurs de risque cardio vasculaires au cours des RIC, l’importance des vaccinations à l’époque des biothérapies ... etc etc. Une telle richesse et une telle diversité faisaient plaisir à voir et à entendre !!

Les lymphocytes Th17 responsables des rhumatismes inflammatoires chroniques
Les deux jours de la Basic Research Conference étaient consacrés aux populations TH17, leurs origines et leurs rôles. Ces TH17 sont les nouveaux « bad boys » des rhumatismes inflammatoires chroniques. Initialement orientés vers la défense anti infectieuse, la cohésion épithéliale, l’attraction des cellules effectrices (telles les polynucléaires) et la synthèse de protéines anti bactériennes, ils deviennent peu à peu (et pour des raisons totalement inconnues) les médiateurs de l’inflammation chronique au cours de la PR. Ce sont eux qui expliqueraient entre autre la chronicité de la maladie et la disparition des populations T Régulatrices au cours de la PR. Les stratégies visant à bloquer la différenciation de ces populations et/ou leurs effets sont au goût du jour bien qu’encore bien balbutiantes... Cette approche thérapeutique suscite un immense espoir.

La rhumatologie pédiatrique s’émancipe
La rhumatologie pédiatrique devient une véritable spécialité à part entière si l’on en juge sur le nombre et la qualité des abstracts présentés (près de 200, un dixième du total). Cette spécialité devient de plus en plus riche et complexe, les outils d’évaluation évoluent tous les jours et les innovations thérapeutiques sont majeures. On a vu par exemple démontrer les effets bénéfiques de l’inhibiteur de l’IL6 (tocilizumab) et de l’IL-1 chez les enfants souffrant de forme systémique d’AJI. Compte tenu de la survie de ces enfants (en particulier qui ne meurent plus d’amylose) qui arrivent à l’âge adulte en demandant un suivi rhumatologique adapté, il devient nécessaire que les rhumatologues d’adultes se forment à la connaissance et au suivi de ces malades qui ont des caractéristiques propres tout à fait spécifiques et ne deviennent pas à l’âge adulte de simples « polyarthrites » banales.

Complications cardiovasculaires des rhumatismes inflammatoires
Le risque cardiovasculaire, au cours des rhumatismes inflammatoires chroniques est maintenu connu de tous et l’évaluation et la prise en charge des ces risque passe peu à peu en pratique quotidienne. Cependant les facteurs de risque (FDR) impliqués dans la genèse de ce risque cardiovasculaire sont différents entre deux maladies. Ainsi à côté des FDR cardiovasculaires classiques (tabac, cholestérol, diabète…) s’ajoutent de jours en jours plus de coupables… citons de nouveaux FDR non spécifiques tels la CRP (connue et reconnue de longue date), mais aussi l’hyper-uricémie (comme le montre plusieurs travaux américains), l’hypothyroïdie, la créatininémie (qui reflète l’insuffisance rénale), le psoriasis… ou des FDR plus spécifiques au cours du lupus l’hyper tels l’hyper-homocystéine et les « LDL pro-inflammatoires ». A côte des traitements spécifiques des rhumatismes inflammatoires chroniques, le rhumatologue doit donc rester vif et sensibilisé à tous ces facteurs de risque afin de les prendre en charge un par un … !

La vitamine D : hormone immunomodulatrice
La vitamine D apparaît comme une grande laissée pour compte de l’immunologie clinique moderne. Elle pourrait avoir un rôle « d’hormone immunomodulatrice » importante dans de nombreuses affections inflammatoires de l‘adulte, de l’enfant et du vieillard, tout aussi bien dans la PR que le lupus ou la sclérodermie… La Vitamine D ainsi inhibe la maturation des cellules dendritiques, inhibe la prolifération des lymphocytes T et la différenciation des lymphocytes B. Elle bloque en partie la synthèse d’IL2 et des cytokines de type TH1, elle réduit l’expression des TLR 2 et 4 et diminue la synthèse d’immunoglobuline. A l’inverse elle favorise la différenciation des lymphocytes T Régulateurs et augmente la synthèse d’IL5 et IL10. Des corrélations intéressantes entre le taux bas de Vitamine D et l’activité du lupus ou l’activité de la PR ont été mises à jour et justifient les tentatives de corrections de ces déficits (qui apparaissent fréquents) afin d’en apprécier le bénéfice éventuel sur la maladie.

Facteurs de risque de polyarthrite rhumatoïde
On sait que le tabac est un facteur environnemental reconnu comme facteur de risque probable de la PR. Chez les fumeurs le tabac conduit à l’expression de peptides citrullinés dans le poumon, mais sur un terrain génétique donné (présence de l’HLA DR4) le tabac conduit à l’immunisation contre ces peptides citrullinés (mécanisme inconnu) et l’apparition d’anticorps anti-CCP qui annoncent la maladie. A voit aussi maintenant que continuer à fumer au cours de la PR provoque des formes plus graves que les formes observées chez les patients sevrés. Par contre ce modèle n’explique pas toutes les formes de PR, par exemple tous les patients n’ont pas fumé ou toutes les PR ne sont pas destructrices… Plusieurs autres pistes ont été présentées au congrès. La plus étudiée est celle de Porphyromonas Gengivalis, agent des parondontopathies associé aux PR séropositives et dont la présence s’associe aux formes destructrices de parondothopathie et de PR et corrèle avec les anticorps anti-CCP. Les estrogènes seraient aussi un autre facteur de risque de la PR de type environnemental. Ces travaux sont cependant préliminaires et demandent confirmation à large échelle.

Prédiction de l’évolution de la polyarthrite rhumatoïde
De nombreuses équipes travaillent depuis des années sur l’élaboration de modèles prédictifs permettant de classer correctement les PR (formes chronique ou non, forme destructrice ou non, patient répondeur au MTX ou non, patient répondeur aux anti-TNF ou non…) ou de prédire celles qui vont ou non répondre à tel ou tel traitement. Tous ces modèles sont basés sur des algorithmes composites faisant intervenir des items cliniques, biologiques, immunologiques, voir des tests génétiques… Malheureusement ces outils ont encore de nombreux défauts : pour le diagnostic ils ne permettent pas de classer correctement plus de 4 patients sur 5, ils sont d’un emploi souvent délicat (utilisation de tests génétiques…), ils sont coûteux, ils ne sont pas accessibles aux cliniciens et ne sont pas reproductibles d’une équipe à l’autre.

Personne à ce jour n’ose encore traiter « faiblement » une PR en apparence active mais que les outils classent comme « bénigne » de peur de tomber sur les 15 à 20% de patients mal classés… Personne n’a encore traité prospectivement des PR en se basant sur un outil de prédiction de réponse thérapeutique pour la même raison. On ne peut donc que souhaiter que rapidement une conférence internationale de consensus se tienne afin de faire la part des acquis et des éventuelles certitudes acquises et surtout redéfinisse les zones d’ombre afin d’aider le clinicien à s’y retrouver en pratique quotidienne.

Prédiction de l’évolution de la spondylarthrite ankylosante
Le même type d’approche peut être proposé dans la spondylarthrite. En ayant décrit plusieurs traits génétiques associés avec la SPA en plus de HLAB27 (à savoir les gènes IL23R, ARTS1 et les régions 2p15 et 21q22 du génome humain) le groupe de J Reveille aux USA montre que les valeurs prédictives positives et négatives liées à la présence (ou non) de ces gènes permet de classer correctement plus de patients que ne le permet l’imagerie IRM (dont la sensibilité est estimée à 90%). Ainsi un patient avec une lombalgie basse à une probabilité de 5% d’avoir une SPA, mais si son IRM est positive cette probabilité passe à 32% (1% si IRM normale). Le même patient porteur de HLA B27 a un risque de 38% de faire une SPA, enfin le même patient avec les gènes HLAB27 + les 4 gènes précités a une probabilité de 54% d’avoir une SPA alors que s’il n’en est pas porteur, la chance d’avoir la maladie n’est plus que de 0,019%. Comme le montre les auteurs le profilage génétique des patients permettrait de diagnostiquer plus sûrement une SPA que l’IRM.

Le rhumatisme psoriasique
Le rhumatisme psoriasique quitte peu à peu sa place de laissé pour compte et entre dans le cercle fermé des « grandes causes d’intérêt public ». On a vu en effet proposer des recommandations thérapeutiques par les équipes du groupe GRAPPA (Groupe for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis) pour les différentes formes de la maladie.

*Niveaux de preuve de A à D

Des outils de prédiction sont aussi développés dans cette maladie. En moyenne 4 à 5% des patients, par an, souffrant de la maladie cutanée développent une atteinte articulaire : peut-on prédire quel patient sera atteint ? Les résultats ne sont pas encore concluants mais l’intensité des travaux en ce domaine laisse à penser que des avancées devraient se faire jour sous peu.

La définition d’un état de maladie faiblement active (MDA, Minimal Disease Activity) au cours du rhumatisme psoriasique devrait permettre aux cliniciens de mieux prendre en charge ces patients et d’unifier leurs pratiques en définissant un état qui ne soit pas encore une rémission mais un objectif qui satisfasse à la fois le patient et le clinicien. La définition proposée du MDA (établi par méthode DELPHI et courbes ROC) doit répondre à 5 des 7 critères suivants : TJC d"1, SJC d"1, PASI d"1, EVA douleur patient d"1, EVA globale patient d"2, HAQ d"0,5 et nombre d’enthèses douloureuses d"1.
L’Ustekinumab est un anticorps monoclonal dirigé contre la sous unité commune aux récepteurs de l’IL12 et de l’IL23, qui a montré une efficacité puissante et durable dans le traitement du psoriasis cutané. Il a été expérimenté dans une cohorte de rhumatismes psoriasiques. L’objectif de l’étude était une amélioration ACR20 qui est obtenue chez 64 à 74% des patients (selon la dose reçue) contre 10% dans le groupe placebo. Un effet marqué sur la CRP des patients avec un syndrome inflammatoire est observé. Des données à long terme en particulier sont nécessaires mais le produit avait déjà montré sa bonne tolérance et pourrait être une alternative thérapeutique nouvelle intéressante dans cette affection.

Vaccinations avant de traiter par biothérapies
A l’heure des biothérapies et de leurs risques infectieux majorés, la prévention c’est à dire la vaccinothérapie retrouve un nouvel essor. De nombreux travaux démontrent la faisabilité et la bonne tolérance des vaccins tués, même si parfois le taux d’anticorps obtenu est plus faible que dans la population générale. De véritables programmes de (re)vaccination systématique chez l’adulte mais aussi l’enfant doivent donc être mis en place pour tous les patients devant bénéficier d’une biothérapie (grippe, pneumocoque, DTPCoq…) mais adaptés en fonction du type de biothérapie utilisée. Une formation des rhumatologues à cet effet semble nécessaire et indispensable. Ainsi il vaut mieux vacciner avant un traitement par Rituximab, alors que l’on peut vacciner pendant un traitement anti-TNF…

Les nouveaux anticorps monoclonaux
Le tocilizumab est un nouvel anti corps monoclonal bloquant le récepteur de l’IL6. Chez l’enfant souffrant de maladie de Still (forme systémique de l’arthrite idiopathique juvénile) le produit est remarquablement efficace au long cours et avec une bonne tolérance. Dans l’indication PR de l’adulte il est tout aussi efficace sur les manifestations inflammatoires et systémiques ainsi que sur les manifestations articulaires. Il protège de la destruction ostéo cartilagineuse comme le montre l’étude LITHE. Le produit est assez bien toléré et devrait être disponible en France sous peu.
Cela dit il n’a pas été présenté de nouvel anticorps monoclonal très innovant cette année. Les deux « petits derniers » de la famille des anti-TNF (golimumab, certolizumab forme humanisée et forme pégylée d’anti-TNF) ne semblent pas apporter grand chose par rapport aux anti-TNF déjà disponibles et leur niveau d’efficacité n’a rien d’extraordinaire sur les critères habituels. On connaît par ailleurs les limites du Rituximab à la fois dans la PR mais surtout dans le lupus; et le développement d’un nouvel anti-CD22 dans la même indication (Epratuzumab) a été interrompu. Il faut donc bien reconnaître que d’une manière générale tous ces monoclonaux ont en commun un ensemble de défauts : ils sont chers à fabriquer, difficiles à produire, non dénués de complications infectieuses et demandent à être utilisés par voie injectable (au mieux à domicile sinon en hôpital de jour). Une alternative semblait donc indispensable.

Les inhibiteurs des tyrosine kinases : de la cancérologie à la rhumatologie
Il est donc possible que l’avenir réside dans une autre approche : les inhibiteurs des tyrosines kinases. Ces protéines phosphorylées permettent la transduction du signal depuis la membrane cellulaire jusqu’au noyau où elles induisent une modification d’expression de certains gènes. Il existe des inhibiteurs (assez) spécifiques de ces molécules qui ont de nombreux avantages : ils sont faciles à synthétiser, peu chers à produire et s’administrent par voie orale. Ils sont donc appelés à remplacer à plus ou moins long terme nos anticorps monoclonaux. Ces inhibiteurs sont déjà disponibles en cancérologie, ils arrivent maintenant en rhumatologie. De nombreux travaux présentés cette année abordaient cette approche thérapeutique. Les inhibiteurs utilisés visent des kinases telles de p38, Syk, Jak… et semblent intéressants en terme d’efficacité et de tolérance, utilisés seuls ou en association avec le MTX. Les premières études chez l’homme ont ainsi été présentées. Basé sur une approche identique dans la sclérodermie l’imatinib semble intéressant et bien supporté grâce à son effet inhibiteur du PDGFR.

Stratégies anti lymphocyte B
Sale temps pour les stratégies anti-B dans le lupus ! Il est en effet de plus en plus difficile de se faire une idée exacte des effets bénéfiques de cette approche thérapeutique dans la maladie. Quatre attitudes sont possible : cibler directement le lymphocyte B, bloquer les signaux de survie du B (BlyS…), bloquer la coopération LT/LB, utiliser des toléragènes B… A ce jour aucun de ces stratégies n’apporte de résultat convainquant…
En ce qui concerne les anti-CD20 (Rituximab) on ne disposait que de travaux ouverts sur des séries limitées de patients qui laissaient à penser que dans des situations difficiles avec souvent une maladie réfractaire et sévère (formes neurologiques, rénales ...) le RTX pouvait représenter une alternative utile. La présentation de l’étude EXPLORER qui analyse les effets du RTX (versus placebo) dans une cohorte de 257 patients avec un lupus non rénal modéré à sévère, montre que le RTX n’apporte aucun avantage par rapport au placebo quel que soit l’objectif étudié. On attend cependant les résultats de l’étude LUNAR qui poursuit les mêmes objectifs dans une population de néphrites lupiques.
L’Epratuzumab est un anticorps monoclonal recombinant anti-CD22 dirigé contre une glycoprotéine membranaire, le CD22 propre aux lymphocytes B, exprimée à la surface des pré-B, des pro-B et des B matures. C’est un membre de la super famille des immunoglobulines. Une étude de phase II laissait entrevoir un intérêt, et une étude de phase III a été débutée qui traitait des patients avec un lupus modérément actif avec une réponse intéressante chez les patients. Le produit n’est pas déplétant ni ne fait baisser le taux des immunoglobulines, mais l’étude a été interrompue en raison de défaut de fabrication du produit et ne semble pas devoir reprendre...
Les stratégies de blocage des signaux de coopération par le CTLA4 sont un échec comme le montre un travail prospectif qui apprécie l’Abatacept dans une cohorte de lupus avec une atteinte articulaire et cutanée versus placebo. Enfin l’usage des toléragènes B (Abetimus) est un échec total au plan clinique même si des réductions intéressantes des taux sériques d’auto anticorps sont observées chez les patients traités.

Gymnastique et arthrose
A côté de ces interventions thérapeutiques compliquées, onéreuses et potentiellement dangereuses, il n’est peut être pas inutile de revenir à des choses simples… Ainsi plusieurs travaux insistaient sur les vertus thérapeutiques du Tai Chi et du Yoga dans la prise en charge de l’arthrose (en particulier des membres inférieurs). On note une amélioration de tous les items du SF36, des EVA douloureuses et du Womac. Le mode d’action n’est pas connu.

La goutte revient !
La goutte polyarticulaire existe, je l’ai rencontrée et c’est une affections (presque) exclusivement américaine, heureusement des traitements efficaces sont maintenant disponibles dans cette indication….
La prise en charge de la goutte aux USA est complètement différente de chez nous, en particulier en ce qui concerne l’usage des hypouricémiants qui n’était pas systématique car considérés comme dangereux.... Cependant il faut bien reconnaître que cet usage se généralise peu à peu même si la valeur seuil de l’uricémie à obtenir pour réduire les crises n’est pas clairement définie. Ceci explique que de nombreux patients développent des formes polyarticulaires chroniques sévères et d’autant plus handicapantes que les anglo-saxons donnent assez facilement des corticoïdes dans cette indication. L’IRM semble intéressante pour documenter les atteintes ostéo-articulaires de ces patients qui évoluent comme de vraies PR. Ce préambule pour expliquer la quantité de travaux présentés sur la goutte cette année vantant le mérite de deux médicaments nouveaux le Fébuxostat et le Pegloticase. Ces nouvelles molécules très efficaces et la reconnaissance de la surmortalité d’origine cardiovasculaire liée à l’hyper uricémie justifient maintenant la prise en charge systématique des goutteux aux USA. Le Pegloticase est une uricase recombinante qui est efficace sur la réduction des accès et des tophus mais dont l’administration par voie injectable provoque des réactions d’intolérance fréquentes et parfois sévères.