Le panitumumab est un anticorps monoclonal IgG2 humain, produit à partir d'une lignée cellulaire de mammifère (CHO) par la technique de l'ADN recombinant.

Mécanisme d'action :
Le panitumumab est un anticorps monoclonal IgG2 recombinant entièrement humain se liant avec une grande affinité et spécificité à l'EGFR humain. L'EGFR est une glycoprotéine transmembranaire, membre d'une sous-famille de récepteurs à tyrosine kinase de type I comprenant l'EGFR (HER1/c- ErbB-1), HER2, HER3, et HER4. L'EGFR favorise le développement cellulaire des tissus épithéliaux normaux, tels que la peau et les follicules pileux, et est exprimé sur un grand nombre de cellules tumorales.
Le panitumumab se fixe au domaine de liaison du ligand de l'EGFR et inhibe l'autophosphorylation du récepteur induite par tous les ligands connus de l'EGFR. La fixation du panitumumab à l'EGFR a pour effet l'internalisation du récepteur, l'inhibition du développement cellulaire, l'induction d'une apoptose et la diminution de la production d'interleukine 8 et du facteur de croissance endothélial vasculaire.
Le gène KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue) code pour une petite protéine liée au GTP, impliquée dans la transduction du signal. Différents stimuli, incluant celui de l'EGFR, activent la protéine K-ras qui stimule alors d'autres protéines intracellulaires entraînant ainsi la prolifération cellulaire, la survie cellulaire et l'angiogenèse.
Les mutations constitutives du gène KRAS sont observées fréquemment dans différentes tumeurs humaines et sont impliquées à la fois dans l'oncogenèse et la progression tumorale.

INDICATIONS
Vectibix est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients atteints de cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR et présentant le gène KRAS non muté (type sauvage), après échec des protocoles de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
Le traitement par Vectibix doit être contrôlé par un médecin ayant l'expérience des traitements anticancéreux.
La détection de l'expression du gène KRAS non muté doit être réalisée par un laboratoire expérimenté utilisant un test validé.
La dose recommandée de Vectibix est de 6 mg/kg de poids corporel administrée une fois toutes les deux semaines. Avant la perfusion, Vectibix doit être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %, la concentration finale ne devant pas dépasser 10 mg/ml (pour les instructions

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI 
Réactions dermatologiques :
Presque tous les patients (environ 90 %) traités par Vectibix ont présenté des réactions dermatologiques reliées au produit, effet pharmacologique observé avec les inhibiteurs des récepteurs au facteur de croissance épidermique (EGFR). La majorité de ces réactions sont d'intensité légère à modérée (cf Effets indésirables). Si un patient présente des réactions dermatologiques de grade 3 ou plus (selon les critères du NCI-CTC/CTCAE), ou si celles-ci sont jugées intolérables, l'administration de Vectibix devra être suspendue temporairement jusqu'à l'atténuation des réactions (<= au grade 2). Après avoir obtenu une amélioration <= au grade 2, réinstaurer l'administration de Vectibix en diminuant la dose initiale de moitié. Si les réactions ne réapparaissent pas, la dose de Vectibix devra être augmentée par paliers de 25 %, jusqu'à l'obtention de la dose recommandée. Si les réactions ne s'atténuent pas (<= au grade 2) après l'arrêt d'une ou deux doses de Vectibix, ou si les réactions réapparaissent ou deviennent intolérables avec 50 % de la dose initiale, l'utilisation du Vectibix devra être définitivement arrêtée.
Lors des essais cliniques, suite à l'apparition de réactions dermatologiques sévères (dont la stomatite), des complications infectieuses (dont la septicémie), fatales dans de rares cas, ainsi que des abcès locaux nécessitant des incisions et un drainage ont été rapportés. L'apparition de complications infectieuses ou inflammatoires doit être surveillée chez les patients manifestant des réactions dermatologiques sévères ou présentant une aggravation de ces réactions pendant le traitement par Vectibix et un traitement adapté doit être mis en place rapidement. Il est recommandé aux patients de mettre de la crème solaire, de porter un chapeau et de limiter l'exposition au soleil pendant la durée du traitement par Vectibix et lors de l'apparition de rash/toxicités dermatologiques, la lumière du soleil pouvant exacerber toutes les réactions cutanées possibles.

Complications pulmonaires :
Les patients ayant des antécédents, ou présentant des signes de pneumopathie interstitielle ou de fibrose pulmonaire, ont été exclus des essais cliniques. Des cas de pneumonie interstitielle ayant été observés avec les inhibiteurs de l'EGFR, le traitement par Vectibix doit être interrompu en cas d'apparition brutale ou d'aggravation de symptômes pulmonaires, et une exploration de ces symptômes doit être effectuée au plus vite. Si une pneumopathie inflammatoire ou des infiltrats pulmonaires sont diagnostiqués, Vectibix devra être arrêté et le patient traité de façon appropriée.

Hypomagnésémie :
Une hypomagnésémie et une hypocalcémie associée doivent être recherchées toutes les 2 semaines pendant la durée du traitement par Vectibix et 8 semaines après l'arrêt du traitement (cf Effets indésirables).

Autres précautions :
Prendre en compte la teneur en sodium (cf Composition), chez les patients ayant un régime sodique contrôlé.

Vectibix en association avec le protocole IFL :
Les patients recevant Vectibix en association avec le protocole IFL (5-fluorouracile [500 mg/m2], leucovorine [20 mg/m2] et irinotécan [125 mg/m2] en bolus) ont présenté une incidence élevée de diarrhées sévères (cf Effets indésirables). Par conséquent, l'administration de Vectibix en association avec le protocole IFL doit être évitée (cf Interactions).

Vectibix en association avec le bévacizumab et des protocoles de chimiothérapie :
Un essai multicentrique, randomisé, en ouvert, mené chez 1053 patients, a permis d'évaluer l'efficacité du bévacizumab et des protocoles de chimiothérapie à base d'oxaliplatine ou d'irinotécan associés ou non au Vectibix dans le traitement du cancer colorectal métastatique en première ligne. Lors de l'analyse intermédiaire conduite chez 947 patients randomisés, une diminution de la durée de la survie sans progression et une augmentation de l'incidence de décès chez les patients recevant Vectibix associé au bévacizumab et à la chimiothérapie ont été observées. Une plus grande incidence d'embolie pulmonaire, d'infections (d'origine principalement dermatologique), de diarrhées et de déshydratation a également été observée dans le bras de traitement utilisant Vectibix en association avec le bévacizumab et la chimiothérapie. Par conséquent, l'administration de Vectibix en association avec le bévacizumab et des protocoles de chimiothérapie doit être évitée (cf Interactions, Pharmacodynamie).

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE 
LISTE I
Médicament réservé à l'usage hospitalier.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM
EU/1/07/423/001 ; CIP 571 818.5 .

Liens
EMEA
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/vectibix/H-741-fr1.pdf

FDA
FDA Approves a New Drug for Colorectal Cancer, Vectibix
http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2006/NEW01468.html

WARNING: DERMATOLOGIC TOXICITY and INFUSION REACTIONS
http://www.fda.gov/medwatch/safety/2008/Jun_PI/Vectibix_PI.pdf

NIH
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/medmaster/a607066.html

Site du Laboratoire AMGEN
http://www.vectibix.com/