Réf : Gulick RM, Lalezari J, Goodrich J, Clumeck N, DeJesus E, Horban A, Nadler J, Clotet B, Karlsson A, Wohlfeiler M, Montana JB, McHale M, Sullivan J, Ridgway C, Felstead S, Dunne MW, van der Ryst E, Mayer H; MOTIVATE Study Teams. Maraviroc for previously treated patients with R5 HIV-1 infection. N Engl J Med. 2008 Oct 2;359(14):1429-41.

Fätkenheuer G, Nelson M, Lazzarin A, Konourina I, Hoepelman AI, Lampiris H, Hirschel B, Tebas P, Raffi F, Trottier B, Bellos N, Saag M, Cooper DA, Westby M, Tawadrous M, Sullivan JF, Ridgway C, Dunne MW, Felstead S, Mayer H, van der Ryst E; MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2 Study Teams. Subgroup analyses of maraviroc in previously treated R5 HIV-1 infection. N Engl J Med. 2008 Oct 2;359(14):1442-55.

Dolin R. A new class of anti-HIV therapy and new challenges. N Engl J Med. 2008 Oct 2;359(14):1509-11.

La trithérapie a révolutionné le traitement du SIDA, ciblant 3 protéines du virus : la transcriptase inverse, la protéase, le gp41 protéine d’enveloppe.
Mais ces traitements ne sont pas dénués d’effets secondaires parfois sévères et une résistance peut apparaître.
Afin de rentrer dans les cellules CD4, le VIH se lie au récepteur cellulaire CD4 présent à la surface de ces cellules et à un de ses deux co-récepteurs membranaires, CXCR4 et CCR5.

Les virus qui se fixent sur CCR5 (type R5) prédominent dans les premiers stades de l’infection, tandis que les virus qui se fixent sur CXCR4 (type X4) sont plus tardifs.
Le maraviroc est une petite molécule qui se fixe sur CCR5 et empêche la fixation du VIH qui ne peut plus pénétrer dans la cellule CD4.
Chez des patients devenus résistants à au moins deux protocoles thérapeutiques, on retrouve du virus type R5 dans 50 à 62% des cas.
Deux études multicentriques internationales parallèles (MOTIVATE 1 en Amérique du Nord et MOTIVATE 2 en Australie, Europe et USA) ont été menées chez 1049 patients infectés par le virus de type R5 seulement et qui étaient résistants à la trithérapie avec une charge virale de plus de 5 000 copies/ml. Ils ont reçu le maraviroc une ou deux fois par jour per os ou du placebo pendant 48 semaines en plus du traitement habituel optimal.
A 48 semaines les résultats ont été semblables dans les groupes traités pour les deux études. La baisse de la charge virale a été plus forte chez les patients traités par maraviroc. Une charge virale inférieure à 50 copies/ml a été retrouvée plus souvent dans les groupes traités. L’augmentation des taux de CD4n a été plus forte chez les patients traités.

Un total de 68% de patients a arrêté le protocole dans le groupe placebo contre 39% dans les groupes traités, le plus souvent pour inefficacité, les arrêts pour effets secondaires ont été rares (5% placebo, 5% groupe 1 cp/j, 4% 2 cps/j).
Les effets secondaires ont été semblables dans les 3 groupes et dans les deux études, en dehors d’une candidose œsophagienne chez les patients sous maraviroc 1 cp/j. 
Une augmentation des transaminases (grade 3 ou 4) a été retrouvée chez 3% des patients sous placebo et 3 à 4% sous maraviroc.
Le blocage de CCR5 pourrait avoir des effets délétères à long terme, ce qui impose une surveillance prolongée des patients traités.

Les auteurs ont repris les études MOTIVATE 1 et 2 pour tenter de détecter des différences de réponse selon les caractéristiques des patients, les données virales et les différents traitements reçus. Ils ont observé les mêmes résultats selon les différents sous-groupes, notamment chez les patients avec un taux bas de CD4 au départ ou avec une charge virale élevée. Les réponses virologiques ont montré l’intérêt d’ajouter le maraviroc au traitement déjà entrepris. Il est préférable d’utiliser deux doses par jour plutôt qu’une seule.
La plupart des patients qui ont résisté au maraviroc étaient infectés avec un virus type X4.
Aucune augmentation de l’hépatotoxicité n’a été constatée chez les patients co-infectés avec l’HBV ou le HCV.

Ces deux études ont servis de base pour l’autorisation de mise sur le marché aux USA par la FDA en 2007 du maraviroc en association avec la trithérapie chez les patients infectés par le virus R5 résistants aux autres traitements.
Dans son éditorial, R. Dolin soulève plusieurs inconnues qui posent problème.
Le maraviroc pourrait favoriser l’émergence de souches X4 plus virulentes, ce qui n’a pas été montré dans ces études mais les effectifs sont faibles et ce risque mérite d’être évalué.
La plupart des patients qui ont résistés au maraviroc avaient le virus R5, ce qui pourrait être dû à une plus forte affinité pour le récepteur CCR5 ou la persistance d’une fixation sur le récepteur malgré la présence de maraviroc.
Les interactions du maraviroc avec les autres thérapies doivent être explorées, notamment avec les nouvelles thérapies qui n’ont pas été testées dans ces études.
L’absence de CCR5 peut sensibiliser au virus West Nile et augmente la survie des greffes rénales. Les fonctions immunitaires et antitumorales doivent être surveillées sous traitement par maraviroc.

Le maraviroc a été étudié chez des patients multitraités et résistants, or le virus R5 est précoce dans les premiers stades de l’infection, et il serait sans doute plus intéressant d’utiliser le maraviroc dès le début de l’infection par virus R5. Il pourrait diminuer les risques de transmission virale et empêcher la disparition rapide des cellules T CCR5+CD4+ du tube digestif au début de l’infection.
Le maraviroc est donc une nouvelle thérapeutique très intéressante dans l’arsenal anti HIV et mérite d’être testé en première ligne. Mais il faut rester très vigilent quant aux risques d’interaction avec les autres thérapeutiques et aux risques immunologiques, sans oublier le risque hépatotoxique. Son utilisation actuelle ne doit être faite que dans le cadre d’études bien menées et encadrées avant de définir sa place exacte dans la thérapeutique anti HIV.

Liens utiles
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D’ÉVALUATION (EPAR)
CELSENTRI
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/celsentri/H-811-fr1.pdf
http://www.aidsinfo.nih.gov/DrugsNew/DrugDetailNT.aspx?MenuItem=Drugs&Search=On&int_id=408
http://www.informationhospitaliere.com/actualite-12141-pfizer-obtient-opinion-positive-chmp-celsentri-maraviroc-medicament-destine-patients-deja-traites-infectes-vih-1-ccr5-tropique.html
http://www.selzentry.com/
http://www.pfizer.com/files/products/uspi_maraviroc.pdf