EULAR 2008

Il y a encore 10 ans, penser amener une polyarthrite au stade de « rémission » clinique était une gageure impensable en raison de la faible efficacité de nos moyens thérapeutiques. Les polyarthrites qui entraient en rémission étaient majoritairement celles dont le cours évolutif était suffisamment bénin pour le permettre…. Il faut reconnaître par ailleurs que les critères de rémission (ACR, DAS, Paulus, Mäkinen…) ne représentent pas grand-chose pour bon nombre de rhumatologues. Certes ils existent mais quels sont-ils et à quoi servent-ils ... ?

Aiming for remission in RA
Clinical remission in daily practice (definition, why should it be an objective?)
 Aletaha Daniel (Austria)       
Imaging remission in daily practice (definition, should it be an objective?)
Emery Paul (United Kingdom)                               
How to manage a patient in remission?
Furst Daniel (United States)                  
OP-0002  RISK FACTORS FOR DMARD-FREE REMISSION IN RA, LESSONS FROM AN INCEPTION COHORT   
van der Woude Diane (Netherlands)
OP-0003  REMISSION CAN BE ACHIEVED IN 50% OF EARLY RHEUMATOID ARTHRITIS PATIENTS AFTER 25 WEEKS IN DAILY CLINICAL PRACTICE
Kuper Ina (Netherlands)        

La rémission : le rationnel ?

Depuis quelques années nos possibilités thérapeutiques ont considérablement évoluées et pour une partie au moins de nos patients souffrant de PR, il devient licite d’envisager une forme de rémission. Soit il s’agit de formes assez modérées chez qui les nouvelles stratégies (emploi intensif du methotrexate par voie injectable par exemple) et/ou les nouveaux traitements (biothérapies…) sont suffisants pour une mise en rémission. Soit il s’agit de formes très évolutives et sévères, chez qui des combinaisons thérapeutiques (DMARD plus biothérapies) permettent d’envisager un tel virage évolutif.

Définir un degré d’activité de la maladie et des stades (maladie très active, active, peu active…) suggère aussi qu’il est possible de définir un stade de « sommeil/rémission » de la même maladie. La question qui se pose alors à tous est : quel critère, quel niveau, quel degré d’activité à prendre comme limite, en deçà duquel il ne serait plus «utile» ou «bénéfique» de s’acharner ?

Il faut savoir qu’environ 15% des PR vont entrer en rémission (sans plus avoir besoin d’aucun traitement) de façon spontanée dans les deux ou trois ans qui suivent le début des signes cliniques. Ceci a été montré il y a 20 ans dans les cliniques des arthrites aigues et vérifié il y a peu dans un travail Hollandais. En général les patientes qui ont cette évolution particulière, sont sans histoire familiale de PR, avec un BMI bas, ne fument pas, ont une maladie qui évolue depuis peu de temps avant le début du traitement et sont séro négatives pour les LWR et les anti-CCP et n’ont pas l’épitope partagé.

Des critères de rémission pour quoi faire ?

L’objectif « rémission » est un objectif raisonnable chez un certain nombre de nos patients, car il est reconnu une relation directe entre persistance de l’inflammation locale et systémique et progression radiologique ; entre persistance de l’inflammation locale et systémique et indice fonctionnel, entre persistance de l’inflammation locale/systémique et survie. Eteindre les manifestations cliniques et biologiques de la maladie est donc notre but ultime indispensable pour améliorer le devenir de nos patients. 

Quelle définition de la rémission ?

La rémission se définirait comme un état clinico-biologique durable (et non mesuré à un instant T donné) de « non évolutivité de l’affection »,  ou d’incapacité à détecter un signal d’activité. A défaut on pourrait aussi considérer qu’un niveau d’activité extrêmement bas pourrait aussi convenir car probablement dénué de conséquences structurelles et fonctionnelles à termes.

Quel outil utiliser en pratique ?

A l’heure actuelle amener tous les patients à un niveau d’activité de moins de DAS28 2,6 serait déjà un beau succès. Il est par ailleurs évident qu’une rémission doit être un état durable et que ce qui compte ce n’est pas seulement la constatation à un temps T donné d’une valeur de tant ou tant, ou la validation de tel ou tel critère, mais bel et bien la constatation répétée dans le temps de cet état de chose. Il est probable que dans les mois ou années qui viennent on voit se développer des outils mesurant l’intégrale, la somme de l’activité sur une période donnée afin de mieux mesurer et suivre l’état de rémission de nos patients.

En pratique utilisez le score que vous voulez mais restez-y fidèles. Et ne perdez pas votre objectif de vue, c’est à dire acceptez de majorer systématiquement votre traitement tant que votre objectif (la rémission, définie par le score de votre choix n’est pas atteint).

Maintenez ensuite cette rémission pendant une durée longue. Il n’y a pas de référence publiée à cette date mais les études qui ont suivi des patients en rémission avec des méthodes d’imagerie moderne (écho doppler et IRM) montrent tous que malgré une rémission clinique et biologique il persistait une activité radiologique de la maladie. C’est à dire que les dégâts s’accumulent malgré la rémission et ceci pendant environ 2 ans, date à laquelle la progression ostéo articulaire semble stopper.

On voit donc qu’à côté de la rémission clinico-biologique existe aussi une rémission radiologique plus tardive, mais plus importante. La « rémission de la polyarthrite » se définirait donc comme un état clinico-biologique durable permettant d’observer l’arrêt du processus destructeur articulaire (mesuré par des méthodes appropriées).

Que faire une fois la rémission obtenue?

Il n’y a aucun travail validé qui étaye mes propos mais il semble raisonnable pour de nombreux auteurs de baisser dans un premier temps la dose de corticoïdes puis de les stopper.

Ensuite seulement il est légitime de réduire les doses de methotrexate progressivement puis de les arrêter si possible. On se doit cependant dans certaines situations de garder le MTX en association avec l’Infliximab pour prévenir l’apparition d’anticorps anti-molécule thérapeutique. On cherchera alors la dose la plus faible possible.

Enfin si l’état de grâce persiste on envisagera la réduction des doses des biothérapies, en proposant pour l’infliximab une baisse des doses plutôt qu’un allongement des périodes entre deux perfusions.

Par Michel De Bandt

Infliximab et polyarthrite rhumatoïde : l’intérêt du traitement précoce

GOLIMUMAB ET PR

1) PR active malgré le methotrexate

2) PR précoce, naïve de MTX

3) Golimumab après échec d’une biothérapie

L’adalimumab

L’étude ADEPT comparait un traitement par adalimumab 40 mg/15 j à du placebo pendant 24 semaines chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique.
Les patients ont ensuite eu la possibilité de poursuive le traitement pendant 120 semaines.
Les premiers résultats ont montré l’efficacité de l’adalimumab et son activité structurale à 48 semaines.
Cette étude prolongée à 144 semaines révèle des résultats identiques, tant sur le plan articulaire que sur le plan cutané.
Les bilans radiographiques n’ont pas montré de progression des lésions dans 90% des cas. Seuls 12 malades étaient en progression.
L’adalimumab confirme donc son intérêt dans le rhumatisme psoriasique et son effet structural.

Le golimumab

Le Golimumab (CNTO 148) est un anticorps monoclonal anti-TNF, IgG1 kappa totalement humanisé, fixant le TNF soluble et membranaire et destiné à être utilisé en injection IV ou SC.
Les études dans la PR ont montré sa bonne efficacité, maintenue à un an, et la même tolérance que les autres anti TNF.
Cette nouvelle étude REVEAL concerne le rhumatisme psoriasique et plus de 400 patients ont reçu du golimumab 50 ou 100 mg en sous cutanée toutes les 4 semaines, ou du placebo, pendant 52 semaines.
Les résultats sont favorables à 24 semaines et se maintiennent à 52 semaines.
Les effets secondaires ont été les mêmes qu’avec les autres anti TNF.

P Brissaud

L’ustekinumab

L’IL-12 et l’IL-23 jouent un rôle important dans de nombreuses pathologies inflammatoires, notamment le psoriasis.
L'ustekinumab est un anticorps monoclonal humanisé de Centocor, qui neutralise les IL-12 et IL-23.
Son intérêt a été testé prospectivement au cours d'une étude randomisée (Etude Phoenix) double aveugle de phase III, parmi une cohorte de 766 patients souffrant d'un psoriasis cutané modéré ou sévère. Son efficacité sur le PASI a été prouvée et se maintient à un an. La tolérance du produit semble bonne.
Cette nouvelle étude concerne 146 patients atteints de rhumatisme psoriasique qui ont reçu de l’ustekinumab 63 à 90 mg/kg à S0, S1, S2, S3 ou du placebo puis à S12 et S16.
Les résultats ont été bons sur le critère ACR à 12 semaines et à 36 semaines. Ces résultats ne sont pas différents que les patients aient reçu (23%) ou pas des anti TNF auparavant ou du methotrexate.
Il faut souligner une forte amélioration des indices de qualité de vie, HAQ et DLQ1.
Le PASI 75 s’est amélioré à 75% à 12 semaines, puis l’effet a diminué.
Les effets secondaires ont été modérés : infections des voies aériennes supérieures et nasopharyngées, diarrhée.
Après la démonstration de son efficacité remarquable sur les lésions cutanées psoriasiques, l’ustekinumab se montre donc aussi efficace sur les atteintes articulaires psoriasiques, avec un profil de tolérance acceptable.

P Brissaud

Le methotrexate n’est pas plus hépatotoxique dans le psoriasis que dans la PR

Nous avons tous comme notion que le methotrexate est plus toxique pour le foie dans le psoriasis que dans la PR. Les dermatologues recommandent aussi une surveillance et même une biopsie du foie si la dose totale dépasse 1,5 g.
Or, les études récentes ont montré que dans la PR le methotrexate aux doses utilisées n’est pas très toxique pour le foie et que la biopsie est inutile.
Une équipe israélienne a repris les dossiers d’une vaste cohorte de 119 PR et 690 psoriasis (avec ou sans arthrites) traités à long terme par methotrexate.
Aucune différence entre les deux groupes n’a été trouvée pour les anomalies du bilan hépatique sur une période de 880 jours de recul.
Les facteurs prédictifs de toxicité hépatique sont le sexe féminin et les doses cumulatives.
Il n’est donc pas nécessaire de proposer une biopsie hépatique aux patients traités par methotrexate pour un psoriasis ou un rhumatisme psoriasique. L’alcool ne semble pas augmenter le risque.
Des tests plus fins ont été proposés en France, comme le fibrotest avec fibroscan, mais les données ne sont pas encore totalement validées pour juger du risque de fibrose.
Nous pouvons donc être rassurés avec le methotrexate dans le psoriasis comme dans la PR.

P Brissaud

Utilisation pratique des biothérapies dans la PR : le plus tôt possible !

P Brissaud

Utilisation des biothérapies dans les connectivites

Anti TNF

Rituximab

BAFF

Interféron alpha

Conclusion

P Brissaud

L’abatacept

Afin de déterminer la tolérance de l’abatacept, les auteurs ont repris les études randomisées publiées et les données de pharmacovigilance, regroupant ainsi 2201 patients atteints de PR.
Aucune différence n’a été trouvé entre l’abatacept et le placebo pour l’ensemble des effets secondaires ni pour les décès. Les effets secondaires graves ont été un peu plus fréquents sous abatacept : 12,5% vs 12,1%.
Les infections graves ont été de 2,8% sous abatacept et 1,9% sous placebo, surtout si les anti TNF étaient associés. En ce qui concerne les infections opportunistes, on note un cas de tuberculose dans les deux groupes et un cas d’aspergillose pulmonaire sous abatacept.
L’incidence des cancers est la même dans les deux groupes soit 2%, mais de 3,7% si les patients avaient d’autres biothérapies. A signaler 4 cancers du poumon, dont deux survenus probablement avant le traitement, et un cas de lymphome.
Les complications immunitaires sont rares : 10 cas de psoriasis (0,5%), 5 vascularites, 2 lupus dont un avec adalimumab.
Des anticorps anti abatacept sont retrouvés dans 3% des cas sans effet sur l’efficacité du traitement ou sa tolérance.
A 6 ans, l’incidence des effets secondaires ne se modifie pas avec le temps.
Il ne faut pas associer d’autres biothérapies à l’abatacept. Les vaccins vivants doivent être évités et nous ne disposons pas de données sur la grossesse.
Cette étude confirme donc la bonne tolérance de l’abatacept, en dehors des risques d’infections sérieuses, comme pour les autres biothérapies.

Le rituximab

[SP0112] IS B-CELL DEPLETION SAFE?
X. Mariette. Hôpital Bicêtre, Université Paris sud 11, Paris, France

Le rituximab est utilisé dans la PR résistante, le lupus, le syndrome de Sjögren et certaines vascularites.
Les premières études contrôlées ne montraient pas d’effets secondaires ! Les réactions aux perfusions survenaient lors de la première perfusion puis s’estompaient ensuite. Les infections sévères étaient minimes, sans tuberculose, mais le nombre de patients traités très faible : 122 patients pour DANCER et 308 pour REFLEX. On observait une baisse des IgM sans modifications des autres immunoglobulines.
Ensuite, les études post-marketing regroupent 2578 patients.

L’atténuation des réactions aux perfusions se confirme.

Les infections graves sont de 4,31/100 patients-années, et augmentent lors de la répétition des cycles. Les IgM baissent, notamment lors des traitements répétés. Les patients qui ont une baisse des IgG ont le plus de risque d’infections sévères (6,7%).
En France, le registre AIR a inclus 1274 patients (dont 1070 PR).
Sur 551 patients analysés, on retrouve 169 infections sévères (23 tuberculoses), 75 cancers (dans les antécédents). 20% des patients n’avaient pas eu d’anti TNF et 82% étaient sous corticoïdes.
Le rituximab a été donné en monothérapie dans 31% des cas. On retrouve un risque infectieux de 6,8/100 patients-années, 75% dans les 6 premiers mois, 5 thromboses, 1,5 cancers/100 patients-années, 1 lymphome, 3 décès (2 infections, 1 lymphome).
Trois cas de leucoencéphalite multifocale ont été rapportés (2 lupus, une vascularite) chez des patients ayant reçu de nombreux traitements immunosuppresseurs.
Dans l’ensemble, le rituximab est donc bien toléré, sans augmentation du risque de lymphome ou de cancer, ni de tuberculose, mais les risques infectieux sont augmentés, surtout en cas de répétition des cycles, et si les taux d’IgG et les CD19 baissent beaucoup. Il faut se méfier en cas de baisse des IgG et rediscuter le traitement.
En raison du risque infectieux plus faible que les anti TNF, il est tentant d’utiliser le rituximab en première ligne chez les sujets à risque infectieux.

Le tocilizumab

Le tocilizumab est un anticorps anti récepteur de l’IL-6 qui s’est montré efficace dans la PR.
Les données sur les effets secondaires sont encore fragmentaires.
L’IL-6 est une cytokine majeure de l’inflammation mais elle joue aussi un rôle important dans la lutte infectieuse notamment contre le staphylocoque, listeria, salmonella et la tuberculose.
Il existe deux études de phase III dans la PR récente et dans la PR établie, OPTION et TOWARD, regroupant plus de 1000 patients. Ces deux études confirment l’efficacité du produit dans les PR récentes et  anciennes.
Le risque infectieux est de 5.9/100 patients–années, sans tuberculose et avec de rares infections opportunistes. A noter une neutropénie inférieure à 1000/mm3 dans 3,1% des cas, mais sans augmentation du risque infectieux.
Le risque infectieux est plus grand en cas de diabète et de traitement corticoïde associé.
L’IL-6 est proche de l’HSF qui régénère le foie. On observe une augmentation des transaminases et de la bilirubine sous tocilizumab, sans toxicité hépatique sévère. Ces anomalies sont transitoires malgré la poursuite du traitement.

Sur le plan cardiovasculaire, le tocilizumab comporte un risque d’insuffisance cardiaque, surtout si la CRP reste élevée, et une augmentation du cholestérol et des LDL, contrebalancée par la baisse de la CRP.
Le tocilizumab fait plus baisser la CRP que les anti TNF et les autres biothérapies, et il réduit la résistance à l’insuline.

Les effets secondaires du tocilizumab sont donc rares et modérés. En cas de dyslipidémie il faudrait sans doute donner des statines et il faut baisser les doses si les transaminases augmentent.
Il pourrait être utilisé dans les PR récentes car il donne peu d’infections sévères.

P Brissaud

Utilisation des cellules souches

Les challenges d’une population vieillissante, les coûts importants de la santé, ont amené à une approche d’une médecine régénérative des tissus squelettiques différente et plus économique. La médecine réparatrice des tissus, avec l’aide d’un biomatériau et de cellules progénitrices sélectionnées est un champs d’investigation important et varié et les résultats obtenus sont prometteurs.
R. Oreffo présentait les différentes techniques et possibilités offertes avec des cellules souches issues du squelette (Human Bone Marrow Stem Cells). Les cellules souches squelettiques, connues sous le nom de cellules souches mésenchymateuses, ou les cellules souches de moelle osseuse humaine sont définies comme cellules souches multipotentes ayant le potentiel de devenir du cartilage, de l’os, du muscle, du tendon, des ligaments ou du tissu gras. Ces cellules existent à l’état post-natal et ont les caractéristiques des cellules souches .Cette équipe présente trois différents champs d’investigation, travail centré sur l’isolation, l’expansion et l’étude translationnelle de ces différentes populations.
Stratégie d’isolation des cellules souches embryonnaires humaines et adultes humaines
Combinaison de cellules pluripotentielles avec des facteurs de croissance dans des matrices polymères afin d’induire un processus de réparation ostéogénique pour générer du tissu osseux minéralisé (VEGF/HBMSC/PLA scaffold ; VEGF/HBMSC/BMP-2/PLA scaffold)

Etudes de ces constructions afin d’examiner l’efficacité de ces populations, en implantant des grafts par exemple.

Ces mises au point contribuent à l’amélioration de ces implants et à l’optimisation de cette technique de réparation qui est en pleine expansion.

Reconstruction du cartilage

Il existe une grande demande de réparation du tissu cartilagineux, tant chez les patients dont les articulations sont très dégradées que chez les jeunes patients après de graves traumatismes.

Une approche de reconstruction du cartilage est proposée par l’équipe de Hardingham et coll., utilisant des chondrocytes articulaires primaires humains (HAC) qui sont isolés de cartilage dégénératif et qui ont un potentiel de régénération du cartilage. La majorité des publications concernant les cellules souches sont publiées avec des cellules issues de la moelle osseuse. Lors de la culture primaire, ces chondrocytes ont un potentiel de régénération  jusqu’au passage 3 ou 4, mais ce potentiel décroît par la suite. En transfectant ces cellules avec le facteur de transcription Sox-9, les chondrocytes sont capables de régénérer de la matrice même après le passage 20. Il semble donc que ces chondrocytes issus de tissus arthrosiques aient conservé des caractéristiques leur permettant de régénérer du cartilage sous la seule influence de Sox-9. Ils forment donc une source potentielle de cellules permettant la régénération tissulaire. Les cellules souches issues de la moelle osseuse humaine présentent également une alternative et une source de MSC avec un potentiel chondrogénique. La voie de signalisation Notch est activée et semble jouer un rôle important dans la chondrogénèse précoce. Cependant, cette équipe observe de meilleurs résultats de construction de cartilage avec les chondrocytes issus de tissu arthrosique stimulés par Sox-9, notamment en terme d’expression de collagène de type II, que l’on ne retrouve pas entièrement avec les MSC.

Cartilage et os

L’équipe de Martin et coll. Présentait une nouvelle technique de reconstruction du cartilage dans un biomatériau. Il s’agit d’utiliser un des différents matériaux à disposition, comme le hyaff-11, chondro-gide ou polyactive, et de perfuser les cellules en suspension dans un milieu au travers du biomatériau ; Cette technique permet d’étudier la réponse à la compression du cartilage reconstruit. Ce protocole appliqué à des chondrocytes nasaux humain a montré une augmentation des glycosaminoglycanes et du collagène lorsque la construction est comprimée. Ce modèle, qui est un modèle 3D permet de générer du cartilage  de meilleure qualité qu’une culture en 2D.

O. Gabay

Les articulations inflammatoires en IRM

Des méthodes efficaces pour le diagnostic, le suivi et le pronostic de l’arthrite rhumatoïde précoce sont très importants, de même que pour les spondylarthrites. Alors que la radiographie conventionnelle visualise les signes tardifs précédant l’activité de la maladie, l’IRM se présente comme hautement sensible pour la détection des changements précoces inflammatoires et destructifs. Dans le rhumatisme psoriasique ainsi que dans la spondylarthrite ankylosante, l’IRM est également supérieur à la radiographie conventionnelle dans la détection précoce des lésions. Il existe différent types d’images IRM, sur les articulations axiales et périphériques pour les arthrites inflammatoires, permettant une meilleure approche d’imagerie. Ces techniques d’imagerie sensibles peuvent s’appliquer à la pathologie arthrosique également, puisqu’il a été montré que l’œdème de la moelle osseuse était prédictif de futures lésions arthrosiques.

IRM dans la PR

L’imagerie par résonance magnétique  (IRM) est maintenant largement utilisée et une mise à jour de son utilisation pour l’arthrose et la PR était nécessaire.

Cette technique peut être aujourd’hui utilisée dans trois domaines différents :

-Comme outil de diagnostic :

L’IRM dans le diagnostic de l’arthrite bilatérale a  permis d’améliorer le diagnostic précoce de cette affection par rapport aux critères de l’ACR 1987 et de faire progresser la sensibilité de celui-ci de 77% à 96%. La présence de synovite, d’érosion et de changements dans l’os, ainsi que d’œdème sous-chondral, montrent une spécificité de 100% dans le diagnostic, confirmé après 2 ans par les critères ACR. L’IRM permet donc d’effectuer un diagnostic très précoce d’arthrite rhumatoïde.

- Comme suivi de réponse thérapeutique

Le développement de nouveaux agents  biologiques a permis d’ouvrir l’horizon à de nouvelles possibilités dans le traitement de l’arthrite. Ces drogues sont très efficaces dans l’amélioration de critères cliniques et fonctionnels et ont démontré une habilité à arrêter et même à reverser la progression radiologique des lésions. Les dommages structuraux dans la PR étaient évalués traditionnellement par radiographies conventionnelles et l’activité inflammatoire par des scores individuels. L’IRM a été montrée plus sensible que la radiographie pour la détection des lésions érosives de l’articulation et la détection des lésions inflammatoires et représente un outil prometteur  pour l’utilisation dans des études cliniques. Afin d’utiliser l’IRM de façon reproductible et valide, l’OMERACT a développé un score IRM pour l’arthrite, pour l’évaluation de l’érosion, la synovite et l’œdème de la moelle osseuse. Ce score permettra l’utilisation de l’IRM dans les essais cliniques, comme c’est d’ailleurs déjà le cas depuis ces dernières années.

Dans le pronostic de progression de dégradation de l’articulation.

Le traitement de l’arthrite rhumatoïde implique l’initiation précoce de traitements agressifs, qui devraient idéalement être initiés avant la détection de toute destruction articulaire. Il est donc crucial de posséder des outils permettant une identification très précoce, comme des marqueurs. La valeur prédictive de l’IRM a été étudiée dans de nombreuses cohortes et l’érosion ainsi que l’œdème de la moelle osseuse ont été montrés comme prédictifs d’arthrite dans des cohortes suivies au moins 6 ans. Une autre cohorte avait montré une relation entre la synovite initiale détectée par l’IRM et le développement des lésions érosives plus tard. Enfin, dans une étude récente, l’œdème de la moelle osseuse a été montré comme le prédicteur indépendant le plus important de la progression  radiographique des lésions.

IRM dédiée des extrémités

 Ostergaard présentait une mise à jour concernant l’utilisation d’un appareil IRM, l’ E-MRI, IRM dédiée aux extrémités, moins coûteux que l’IRM classique et qui pourrait jouer un rôle important à l’avenir dans le diagnostic et le suivi de l’arthrite. Le coût de l’IRM représente seulement une fraction des coûts générés dans la prise en charge de cette maladie. L’E-MRI, moins coûteux que l’IRM classique permet un meilleur confort du patient. Par exemple, un Esaote arthroscan E-MRI donne des informations similaires sur la synovite et les érosions à celles d’un IRM conventionnel du corps entier. Les images faites avec cet IRM s’améliorent d’année en année et permettent de penser que cet examen pourra être ajouté à l’examen clinique standard.

O. Gabay