La pluripotence des cellules souches altérée par le VIH

Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) serait à l’origine d’un dysfonctionnement des cellules souches hématopoïétiques (CSH), notamment de leur capacité à créer des clones de différentes cellules. C’est ce que rapportent Stéphane Prost (unité mixte Inserm-CEA 733, Fontenay-aux-Roses) et ses collaborateurs dans un article paru en mai dans la revue Journal of Clinical Investigation.
Les patients infectés par le VIH souffrent de multiples déficiences hématologiques associées au syndrome d’immunodéficience acquise (sida). Pourtant, aucune trace de virus ou de séquence virale ne peut être détectée dans les CSH. Les travaux réalisés chez des primates atteints de SIV (Simian immunodeciency virus) montrent que la capacité des CSH à cloner différentes cellules hématopoïétiques est diminuée de 50 % à 60 %. L’expression des facteurs de transcription Stat5a et Stat5b est perdue de façon sélective, très tôt après l’infection et tout au long de la maladie.
Il semble que la protéine Nef, qui est d’origine virale et participe à l’évolution de la maladie à plusieurs niveaux, jouerait un rôle dans le dysfonctionnement des cellules souches hématopoïétiques en modifiant la transcription du récepteur PPAR-gamma, qui régule le métabolisme lipidique et participe à l’homéostasie du glucose ainsi qu’aux processus de différenciation cellulaire. L’association de Nef et du récepteur PPAR-gamma inhiberait la transcription des facteurs Stat5a et Stat5b essentiels à la pluripotence des CSH.
Cette découverte entraîne de nombreuses questions : le récepteur PPAR-gamma joue-il un rôle dans d’autres activités de Nef ? Ces données permettent-elles d’envisager de nouvelles approches thérapeutiques pour lutter contre le sida ?

Prost S, Le Dantec M, Auge S, et al. Human and simian immunodeficiency viruses deregulate early hematopoiesis through a Nef/PPAR gamma/STAT5 signaling pathway in macaques. J Clin Invest 2008 ; 118 : 1765-75.
Contact chercheur : Stéphane Prost, Cet e-mail est protégé contre les robots collecteurs de mails, votre navigateur doit accepter le Javascript pour le voir

Cancer du poumon : une prédisposition génétique impliquée
Au-delà de certains facteurs de risques comme la consommation de tabac, il existerait une prédisposition génétique au cancer du poumon. C’est ce que révèle une étude internationale réalisée par un consortium de chercheurs coordonné par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC), publiée en avril dans la revue Nature. Longtemps subodorée, cette hypothèse vient d’être confirmée.
Pour arriver à cette conclusion, les chercheurs ont travaillé en deux étapes. Dans un premier temps, ils ont comparé les variations génétiques du génome humain chez 2 000 patients atteints et 2 500 personnes indemnes de la maladie. Pour confirmer la relation entre les variants (modification de la séquence d’ADN) montrant une différence significative et la maladie, ils ont ensuite examiné le génome de 2 500 autres sujets atteints et de 4 500 témoins sains.
Les chercheurs de 18 pays, dont certains sont issus des unités 794 et ERI 20 de l’Inserm, ont identifié une petite région génétique contenant plusieurs variants particulièrement fréquents chez les patients. Cette zone est connue pour renfermer plusieurs gènes codant pour des protéines interagissant avec la nicotine ou d’autres toxines du tabac (récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine).
Les fumeurs porteurs d’un seul exemplaire de ces variants, un européen sur deux, auraient un facteur de risque de cancer du poumon augmenté de 30 %. Ce sur-risque passerait à 80 % chez les porteurs de deux copies des variants, soit un européen sur dix.
Selon les résultats de cette étude, ces variants augmenteraient le risque d’être atteint d’un cancer du poumon chez les fumeurs et les anciens fumeurs, mais aussi chez les non-fumeurs. Alors que l’efficacité des traitements reste assez limitée (15 % de survie à 5 ans), cette découverte ouvre la voie à la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques, et à un diagnostic en amont pour les individus à risque.

Hung RJ, Mckay JD, Gaborieau V, et al. A susceptibility locus for lung cancer maps to nicotinic acetylcholine receptor subunit genes on 15q25. Nature 2008 ; 452 : 633-7.

Contact chercheur : Françoise Clavel-Chapelon, Cet e-mail est protégé contre les robots collecteurs de mails, votre navigateur doit accepter le Javascript pour le voir

VAMP-8 régule la dissociation de la dégranulation des mastocytes de la sécrétion des cytokines
Les mastocytes sont des cellules d’origine hématopoïétique, à localisation tissulaire, jouant un rôle dans la défense anti-infectieuse et la réponse inflammatoire. Elles sont également des effecteurs majeurs dans les phénomènes d’anaphylaxie et d’allergie. Au cours de la réponse inflammatoire, les mastocytes subissent une dégranulation massive, puis libèrent différents types de cytokines et chimiokines. La dégranulation implique des protéines de fusion de la famille des protéines Snare (soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor (NSF) attachment protein receptor). Parmi elles, différentes protéines du type v-Snare (pour vesicular) sont présentes dans les mastocytes, et notamment VAMP-8 (vesicular-associated membrane protein), significativement colocalisée avec les granules de sécrétion. Toutefois, son rôle exact dans le processus d’exocytose reste indéterminé.
Neeraj Tiwari et ses collaborateurs, de l’unité Inserm 699 (Paris), ont montré un défaut de dégranulation des mastocytes, dérivés de la moelle osseuse, déficients en Vamp-8. In vivo, les souris déficientes en VAMP-8 ont, après réalisation d’un test d’anaphylaxie systémique passive, une concentration plasmatique en histamine inférieure à celle des souris témoins, tandis que la libération de cytokines et chimiokines reste inchangée. En observant la distribution du précurseur de la cytokine TNF (tumor necrosis factor), les auteurs ont pu montrer qu’il était colocalisé avec la protéine VAMP-3, et non avec VAMP-8. L’ensemble de ces résultats suggère que les processus de dégranulation et de libération des cytokines dans les mastocytes sont découplés. Dès lors, il pourrait être envisagé de jouer sur ce phénomène pour lutter contre l’hypersensibilité immédiate tout en maintenant intactes les fonctions des mastocytes impliquées dans l’immunité innée.

Tiwari N, Wang C-C, Brochetta C, et al. VAMP-8 segregates mast cell preformed mediator exocytosis from cytokine trafficking pathways. Blood 2008, 111 : 3665-74.
Contact chercheur : Ulrich Blank, Cet e-mail est protégé contre les robots collecteurs de mails, votre navigateur doit accepter le Javascript pour le voir

Ostéoporose et calculs rénaux : une nouvelle cause génétique commune dévoilée
11 septembre 2008 Télécharger le communiqué au format pdf

L'ostéoporose et la lithiase rénale (type de calculs rénaux) ont un point commun : une fuite excessive du phosphate sanguin dans les urines. Après la découverte en 2002 des 1ères mutations génétiques entraînant une perturbation du transport du phosphate, les équipes de Gérard Friedlander, Dominique Prié, en collaboration avec Bernard Grandchamp viennent d'identifier, chez des patients souffrant d'ostéoporose ou de calculs rénaux, trois nouvelles mutations d'un gène exprimé dans le rein. Les mutations observées par les chercheurs induisent une absorption inappropriée du phosphate par le rein et sa fuite exagérée dans les urines, via une hyperactivité de l'hormone parathyroïdienne. Ces résultats publiés dans l'édition du 11 septembre du New England Journal of Medicine devraient permettre de rechercher de nouveaux traitements visant à freiner l'action de cette hormone sur le rein.

En France, l'ostéoporose touche de 30 à 40 % des femmes ménopausées et jusqu'à 50 % de celles de plus de 75 ans. Cette maladie se traduit par une déminéralisation des os, dont l'expression clinique la plus fréquente est la fracture et les complications qu'elle entraîne. 

La lithiase rénale concerne quant à elle une proportion de plus en plus élevée de la population dans les pays industrialisés. La maladie se traduit par la formation de calculs dans les reins et la survenue de crises douloureuses appelées "coliques néphrétiques". La forme la plus commune est la lithiase calcique dans laquelle les calculs sont constitués d'un agrégat d'oxalate de calcium ou de phosphate de calcium : elle représente près de 85% des cas en France.

Ces deux affections peuvent avoir une cause commune : une déficience du transport du phosphate dans le rein. Alors qu'en temps normal le rein retient une partie du phosphate circulant dans le sang et rejette le reste dans les urines, on observe dans ces deux pathologies une fuite trop importante dans les urines associée à une baisse du phosphate sanguin. Dans l'ostéoporose, l'os constitué de phosphore et de calcium se déminéraliserait afin de compenser la baisse du phosphate dans le sang. Dans la lithiase rénale, c'est le surplus de phosphate qui précipiterait avec le calcium contenu dans les urines pour constituer des calculs. Bien que des études épidémiologiques suggèrent des prédispositions génétiques à la lithiase rénale ou à l'ostéoporose, les causes génétiques de ces affections sont encore mal connues.

L'équipe de Gérard Friedlander a entrepris il y a quelques années la recherche de ces causes génétiques et a identifié en 2002 les premières mutations entraînant une perturbation du transport du phosphate dans le rein. Cette découverte a modifié profondément le diagnostic chez les patients atteints de lithiase rénale ou d'ostéoporose. En présence d'une baisse de la concentration sanguine de phosphate, la recherche de mutations du transporteur rénal de phosphate est devenue aujourd'hui systématique et parfois élargie à une recherche génétique parmi d'autres membres de la famille.
Cependant, ces mutations n'étant retrouvées que chez certains patients, les chercheurs ont postulé qu'il y avait d'autres facteurs génétiques responsables de ces maladies.

Dans ces nouveaux travaux, 94 patients atteints d'ostéoporose ou de lithiase rénale et présentant tous une fuite de phosphate dans les urines ont été étudiés. Trois nouvelles mutations d'un gène, NHERF1, conduisant à une réabsorption inappropriée de phosphate par le rein, ont été mises en évidence chez 7 patients. Précisément, les mutations observées par les chercheurs induisent une perturbation du transport du phosphate par le rein et la fuite du phosphate dans les urines en raison d'une hyperactivité de l'hormone parathyroïdienne. Cette hormone contrôle normalement les taux sanguins de calcium et de phosphate, d'une part en empêchant le rein d'absorber trop de phosphate, d'autre part en favorisant la libération de minéraux par les os. Les mutations du gène NHERF1 décrites amplifient anormalement l'effet de l'hormone parathyroïdienne. Autrement dit, pour une même concentration sanguine de l'hormone, ses effets sur le rein sont amplifiés.

Il s'agit donc d'une nouvelle étape majeure qui éclaire la compréhension des causes de lithiases et d'ostéoporose. Au plan thérapeutique, la mise en cause de l'hormone parathyroïdienne dans le mécanisme de la lithiase rénale et de l'ostéoporose conduira à rechercher de nouveaux traitements visant à freiner la sécrétion de cette hormone ou son action sur le rein.

Notes :
(1) Unité Inserm U845 "Croissance et Signalisation"
(2) Service d'explorations fonctionnelles, Hôpital Necker-Enfants Malades à Paris
(3) Unité Inserm 773 "Centre de recherche biomédicale Bichat-Beaujon"

Pour en savoir plus
Source :
"NHERF1 Mutations and Responsiveness of Renal Parathyroid Hormone"
Zoubida Karim (1), Bénédicte Gérard (2), Naziha Bakouh (1), Rohia Alili (1), Christine Leroy (1), Laurent Beck (1), Caroline Silve (2,4), Gabrielle Planelles (1), Pablo Urena-Torres (1, 3, 5), Bernard Grandchamp (2,6), Gérard Friedlander (1, 5, 7) et Dominique Prié (1,5).

(1) Centre de Recherche Croissance et Signalisation (Inserm U845), Université Paris Descartes, Faculté de Médecine, Paris, France.
(2) Service de Biochimie Hormonale et Génétique, AP-HP, Hôpital Bichat-Claude Bernard
(3) Service de Néphrologie-Dialyse, Clinique du Landy, Saint Ouen, France
(4) Inserm U773, Centre de Recherche Biomédicale Bichat Beaujon CRB3; Université Paris Diderot, UFR Médicale, Paris, France
(5) Service d'Explorations Fonctionnelles, Hôpital Necker-Enfants malades, AP-HP, Paris, France
(6) IFR 02, Inserm, Université Paris Diderot, Paris, France
(7) Service de Physiologie et Radio-isotopes, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP, Paris, France. 

New England Journal of Medicine, 11 septembre 2008
N Engl J Med 2008;359:1128-35

Contact chercheur :
Gerard Friedlander
Département de Physiologie
Unité Inserm 845
Faculté de Médecine Paris Descartes site Necker
156, rue de Vaugirard - 75730 Paris Cedex 15
Tel. 01 40 61 53 10

Une mutation génétique associée à des tumeurs du sein
8 septembre 2008 

Un groupe d'endocrinologues du Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière dirigé par le Pr Philippe Touraine, en collaboration avec une équipe de chercheurs dirigée par le Dr Vincent Goffin (unité Inserm 845 "Croissance et signalisation") à la faculté de médecine Necker, viennent d'identifier la première mutation du gène du récepteur de la prolactine chez des patientes développant de multiples tumeurs bénignes dans le sein. Cette découverte devrait permettre de mieux comprendre le rôle éventuel de la prolactine dans d'autres pathologies mammaires, dont la plus grave : le cancer du sein. Ces résultats seront publiés le 09 septembre dans l'édition avancée en ligne des Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

En dehors du cancer du sein, qui touche près de 10 % des femmes en France et fait l'objet de multiples travaux de recherche, de nombreuses femmes souffrent au cours de leur vie de pathologies mammaires non cancéreuses mais parfois susceptibles de favoriser la survenue ultérieure d'un cancer. Ce sont des pathologies multifactorielles et il est donc important de connaître les mécanismes de transformation d'une cellule mammaire encore bénigne en cellule maligne. Le rôle des hormones y est sans doute majeur et potentiellement favorisé par des prédispositions génétiques.
Les équipes se sont particulièrement intéressées à l'une d'entre elles, la prolactine. Elle permet aux femmes venant d'accoucher d'allaiter leur enfant et présente également de multiples autres fonctions dans l'organisme, notamment dans le développement du tissu mammaire dès la puberté. Pour agir, la prolactine se lie à un récepteur qui lui permet de transmettre son message au sein de la cellule.

Dans cette étude, 100 femmes présentant toutes à un moment donné au moins 3 à 5 - et jusqu'à 10 pour certaines - fibroadénomes (nodules solides) par sein, ont été étudiées. Isolé et unique, ce type de nodule est très fréquent et bénin. C'est leur multiplication en nombre qui a suscité l'intérêt des chercheurs et cette question : le processus est-il lié à un événement génétique capable à terme de favoriser la survenue d'un cancer du sein ?

Les résultats mettent en cause pour la première fois dans ce type de pathologie mammaire une mutation génétique d'un récepteur hormonal. Les chercheurs ont en effet trouvé une mutation du récepteur de la prolactine chez près de 6% de ces femmes d'origine européenne, alors qu'elle n'a été retrouvée chez aucune des 170 femmes contrôles saines incluses dans l'étude. Cette mutation le rend actif en permanence, ce qui induit une stimulation permanente de la croissance de la cellule, en l'empêchant de mourir. L'hyperactivation du récepteur de la prolactine pourrait donc expliquer, au moins en partie, le phénomène tumoral.

"Il est désormais important de savoir si cette anomalie représente en soi un nouveau marqueur dans d'autres pathologies mammaires comme le cancer du sein et si certaines nouvelles molécules en cours de développement pourraient être utilisées afin de freiner ce développement tumoral excessif" conclut le Pr Philippe Touraine.

Pour en savoir plus
Source :
"Identification of a gain of function mutation of the prolactin receptor in women with benign breast tumors"
Roman Bogorad 1,2, Carine Courtillot 1,2,3, Chidi Mestayer 1,2, Sophie Bernichtein 1,2, Lilya Harutyunyan 3, Jean-Baptiste Jomain 1,2, Anne Bachelot 3, Frédérique Kuttenn 1,2,3, Paul Kelly 1,2, Vincent Goffin 1,2 et Philippe Touraine 1,2,3.

(1) Inserm, U845, Centre de Recherche Croissance et Signalisation, Equipe "Prl, GH et tumeurs", F-75015, Paris, France
(2) Université Paris Descartes, Faculté de Médecine, site Necker, Paris, F-75015 France
(3) AP-HP, Département d'Endocrinologie et Médecine de la Reproduction, Centre des Maladies Rares Gynécologiques, GH Pitié Salpêtrière, F-75651 Paris Cedex 13
Proceedings of the National Academy of Sciences
http://www.pnas.org/content/early/recent

Contact :
Professeur Philippe Touraine
Unité Inserm U 845
Service d'Endocrinologie et médecine de la reproduction, GH Pitie Salpêtrière
47-83 Bd de l'Hôpital
75651 Paris Cedex 13
Tél. : 01 42 16 02 12 (bureau), 01 42 16 02 54 (secrétariat)
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