19 mai 2008 - Un nouveau traitement de l'hypertension artérielle qui agit sur le cerveau

Une enzyme, appelée aminopeptidase A (APA), constitue une cible thérapeutique potentielle pour le traitement de certaines formes d'hypertension artérielle. C'est ce que viennent de montrer Catherine Llorens-Cortes, directrice de l'Unité Inserm 691 "Neuropeptides centraux et régulation hydrique et cardiovasculaire", et son équipe, en collaboration avec l'équipe de Bernard Roques, au sein de l'Unité Inserm 640 "Pharmacologie clinique et génétique". L'APA, est une enzyme capable de produire dans le cerveau l'angiotensine III, l'un des peptides clés du système rénineangiotensine (1) cérébral, dont le rôle consiste à réguler de façon tonique la pression artérielle chez l'animal hypertendu. Les chercheurs montrent que le blocage de l'APA dans le cerveau normalise la pression artérielle dans différents modèles expérimentaux d'hypertension artérielle. Le détail de leurs travaux est publié dans la revue Hypertension datée de mai 2008.

Dans la population mondiale, un adulte de moins de 60 ans sur cinq est hypertendu. L'importance de cette maladie a justifié le développement de nombreuses familles thérapeutiques, au cours de ces dernières années. Cependant, l'hypertension artérielle reste difficile à contrôler. Un seul traitement n'est pas suffisant dans plus de la moitié des cas. Certains patients hypertendus d'origine africaine, ou diabétiques, ou atteints d'insuffisance rénale répondent moins bien à ces traitements. Environ 15% des patients hypertendus sont résistants au moins à trois médicaments antihypertenseurs.

Actuellement, les traitements de l'hypertension agissent sur les vaisseaux, le coeur ou favorisent l'élimination de l'excès d'eau et de sel par l'urine. Aucun de ces traitements n'a donc une action ciblée sur le cerveau.
C'est dans ce contexte que les équipes de Catherine Llorens-Cortes et Bernard Roques ont tenté de mettre au point un nouvel antihypertenseur. Leur objectif était d'atteindre une cible dans le cerveau jusqu'à présent non identifiée, l'APA, qui aurait un mode d'action différent de ceux utilisés jusqu'alors. Pour cela, les deux équipes de l'Inserm ont développé des inhibiteurs de l'APA puissants et sélectifs, inexistants jusqu'à ce jour, (deux brevets Inserm licence exclusive Quantum Genomics), capables de passer les barrières intestinale, hépatique et hémato-encéphalique après administration par voie orale. Les chercheurs viennent d'obtenir une telle molécule, le RB150. Ils montrent que le RB150, après administration par voie orale chez le rat hypertendu, pénètre dans le cerveau, inhibe l'activité de l'APA cérébrale, bloque la formation de l'angiotensine III et normalise la pression artérielle pendant plusieurs heures. Le RB150 pourrait ainsi constituer un nouvel antihypertenseur à action centrale, actif par voie orale.
De plus, les premiers résultats sur le développement préclinique du RB150 montrent que ce composé est très bien toléré après administration orale et intraveineuse chez le rat. Il ne présente pas de risque de toxicité cardiaque et hépatique, de génotoxicité ni d'interactions médicamenteuses.
Les travaux des équipes de Catherine Llorens-Cortes et Bernard Roques se poursuivent maintenant en collaboration avec la Société Quantum Genomics et le CIC de l'HEGP dirigé par M. Azizi, afin de finaliser l'aspect préclinique et d'effectuer le développement clinique du RB150 développé par Quantum Genomics sous le nom QGC 001. 

Source :
"Orally active aminopeptidase A inhibitors reduce blood pressure: a new strategy for treating hypertension".
Accès direct à l'article original publié dans Hypertension, 2008 May;51(5):1318-25.

Contacts chercheurs :
Catherine Llorens-Cortes 
Directrice de l'unité Inserm 691 "Neuropeptides centraux et régulation hydrique et cardiovasculaire", Paris
Tél. : 01 44 27 16 63
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Bernard Roques
Unité Inserm 640 « pharmacologie chimique et génétique »
Tél. : 01 43 25 50 45
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15 mai 2008 - Le contact entre cellules : une histoire d'ondulation

Quand une cellule rencontre une autre cellule (ou une surface quelconque), qu'est-ce qu'elles se racontent ? Probablement des histoires de cellules... Il pourrait en fait s'agir d'histoires d'ondulations. Pierre Bongrand (Directeur Unité Inserm 600 "Adhésion et Inflammation", Marseille) et son équipe viennent en effet de mettre en évidence des "ondulations membranaires" qui accompagnent l'établissement du contact entre cellules, et surviennent en moyenne une fois par seconde. Cette "danse" a pu être observée pour la première fois à l'échelle de quelques nanomètres, soit quelques millièmes de millimètre, grâce à une nouvelle méthode d'imagerie en 3 dimensions. Le détail de ces travaux est publié dans Biophysical journal, daté du 15 mai. 

Mieux comprendre l'influence du contact entre cellules et surfaces (biomatériaux, tissus) sur le comportement de ces cellules, constitue aujourd'hui un enjeu de nombreux problèmes biomédicaux. A terme, il s'agira par exemple de permettre à des biomatériaux de s'intégrer dans les tissus sans déclencher une réaction inflammatoire, d'éviter que la fixation des monocytes aux parois vasculaires ne conduise à des lésions rencontrées dans l'athérosclérose, ou d'empêcher les cellules tumorales circulantes de se fixer dans des tissus cibles pour former des métastases.

Les travaux réalisés au cours de ces dernières années ont permis d'établir sans ambiguïté que les cellules sont capables de "lire" sur les surfaces qu'elles rencontrent des paramètres tels que la nanotopographie, c'est-à-dire les éléments de relief à l'échelle du nanomètre, la rigidité ou la distribution latérale des ligands des récepteurs cellulaires. Mais les mécanismes du choix ne sont pas encore compris. Par ailleurs, de nombreux travaux ont décrit avec beaucoup de précision comment une cellule s'étale sur une surface en formant des "lamellipodes" (longues extensions de la cellule en forme de lamelles), qui s'étendent progressivement le long de la surface, avec des mouvements oscillants.
Les travaux du laboratoire "adhésion et inflammation" publiés aujourd'hui ont consisté à affiner les méthodes d'imageries jusqu'alors disponibles pour déterminer la forme de la membrane d'une cellule tombant sur une surface avec une précision nanométrique dans la direction perpendiculaire à la surface. 

Les images en trois dimensions obtenues par les chercheurs donnent à voir un processus dont on observait seulement la projection sur la surface. "Nous pensons que seule une modélisation réaliste de la surface de la cellule, qui est un objet à trois dimensions, peut nous permettre de comprendre comment cette cellule `sonde' son environnement et décrypte ses propriétés nanotopographiques", explique Pierre Bongrand. 

Grâce à une nouvelle méthode de traitement des images d' "interférence-réflexion" les chercheurs ont pu visualiser un "resserrement" progressif du contact cellule-surface, associé à une réorganisation des molécules membranaires (les molécules les plus encombrantes pourraient quitter la région de contact).

Ces résultats suggèrent la nécessité d'étudier l'influence des propriétés topographiques (2D et 3D) et de la rigidité cellulaire sur les oscillations membranaires observées. Cette approche devrait à la fois permettre de comprendre comment le comportement cellulaire est influencé par une surface (intérêt théorique) et nous aider à améliorer la surface des biomatériaux.
Ces observations constituent le point de départ de plusieurs pistes de recherche qui vont être développées afin de confirmer et d'étendre ces conclusions. Pour l'heure, les chercheurs essayent actuellement de confirmer leurs résultats avec d'autres méthodes d'imagerie (par exemple, l'utilisation des ondes évanescentes). De plus, l'équipe de Pierre Bongrand s'apprête à comparer le comportement de plusieurs espèces cellulaires afin de déterminer l'universalité de ses résultats. Enfin, les chercheurs souhaitent évaluer la signification fonctionnelle des "ondulations" décrites, en étudiant en parallèle l'effet d'une modification des surfaces sur les ondulations membranaires et le comportement cellulaire.

Pour Pierre Bongrand, "Si nous comprenons mieux quels codes les cellules utilisent pour analyser leur environnement, nous pourrons optimiser la préparation des biomatériaux qui doivent s'associer aux tissus environnants sans déclencher une réaction inflammatoire. Le domaine de la conception de prothèses articulaires et d'implants dentaires, pourrait en bénéficier, tout comme la chirurgie réparatrice".

Source :
"How Cells Tiptoe on Adhesive Surfaces before Sticking"
Accès direct à l'article original publié dans le Biophysical Journal. (vol 94, 15 mai 2008, pp.4114-4122)

Contact :
Pierre Bongrand
Directeur Unité Insem 600 "Adhésion et Inflammation"
Tél. : 04 91 82 88 50
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Lancement du projet européen de recherche HIV-ACE : une nouvelle piste dans la lutte contre le VIH

Le projet HIV-ACE (Anti-Capsid assembly and Envelope incorporation) coordonné par Clarisse Berlioz-Torrent, responsable d'une équipe à l'Inserm (Unité Inserm 567 « Institut Cochin », Département des maladies infectieuses, Paris), a été officiellement lancé le jeudi 17 avril dernier à Paris. HIV-ACE est un projet de recherche collaborative financé par la Commission Européenne dans le cadre du 7e PCRDT (Priorité Santé). Ce consortium regroupe d'éminents scientifiques, spécialisés en virologie, biologie cellulaire, chimie organique et médicale, travaillant dans des institutions de renommée mondiale.
Financé pour trois ans, ce consortium a pour objectif final de développer des molécules antivirales innovantes pour les mener au stade précoce de Candidat Médicament avec des profils d'activité antivirale et de toxicité déjà bien caractérisés.

Les membres du consortium HIV-ACE ont en effet identifié des cibles moléculaires primordiales intervenant au moment de l'assemblage de la capside virale et de l'incorporation de l'enveloppe (cf. encadré ci-dessous étape 4). Or à l'heure actuelle, ces mécanismes ne sont ciblés par aucun des médicaments disponibles sur le marché, et présentent de plus la particularité de reposer sur des interactions entre protéines (celles du virus et celles de la cellule hôte), contrairement à la grande majorité des traitements actuels qui visent à bloquer le fonctionnement des enzymes virales. Les combinaisons actuelles de médicaments utilisées en trithérapies visent en effet principalement les enzymes virales (cf. encadré étapes 2 et 5). Cependant ces stratégies thérapeutiques sont remises en cause par la fréquence élevée de mutation des enzymes virales, principale cause d'apparition de virus résistants aux traitements. En se concentrant sur des interactions entre protéines, le projet HIV-ACE propose une nouvelle stratégie thérapeutique.

Le cycle viral peut être divisé en 5 étapes :
1. Entrée du virus dans la cellule par la reconnaissance de récepteur membranaire, suivie par la fusion de la membrane virale avec celle de la cellule hôte
2. Transcription inverse de l'ARN viral en ADN, catalysée par l'enzyme Reverse Transcriptase
3. Intégration de l'ADN pro-viral dans le génome de la cellule hôte (contrôlée par l'intégrase virale)
4. Assemblage et bourgeonnement des nouvelles particules virales
5. Maturation des virions sous le contrôle de la protéase virale

Avec plus de 35 millions de personnes infectées par le VIH dans le monde et face au phénomène inquiétant de la résistance aux traitements, il est constamment nécessaire de proposer de nouveaux médicaments et de nouvelles classes de médicaments, comme l'inhibiteur de fusion (bloquant l'entrée du virus dans la cellule, étape 1) et l'inhibiteur d'intégrase (étape 3) mis sur le marché fin 2007. Le projet HIV-ACE entend compléter l'arsenal thérapeutique contre le VIH avec de nouvelles molécules moins sujettes au phénomène de résistance virale.

Le consortium HIV-ACE est coordonné par l'Inserm (Institut national de la santé et de la recherche Médicale) et comprend l'hôpital universitaire d'Heidelberg (Allemagne), le Conseil de la Recherche Médical (Grande-Bretagne), l'Institut Pasteur (France), CellVir (une PME de biotechnologie française), l'Institut de Chimie Organique et de Biochimie (République Tchèque), l'Université de Genève (Suisse) et Inserm-Transfert (France).

Contacts :
Clarisse Berlioz-Torrent : Coordinatrice scientifique, Inserm. Cet e-mail est protégé contre les robots collecteurs de mails, votre navigateur doit accepter le Javascript pour le voir
Ibrahima Guillard : Chef de projet, Inserm-Transfert. Cet e-mail est protégé contre les robots collecteurs de mails, votre navigateur doit accepter le Javascript pour le voir
Séverine Ciancia : responsable service de presse, Inserm. Cet e-mail est protégé contre les robots collecteurs de mails, votre navigateur doit accepter le Javascript pour le voir  

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24 avril 2008 - Shigellose : comment la bactérie neutralise nos défenses immunitaires

Des chercheurs de l'Institut Pasteur associés à l'Inserm viennent de découvrir comment Shigella, bactérie responsable d'une maladie inflammatoire aiguë de l'intestin, parvient à anéantir nos premières défenses immunitaires, pour survivre puis envahir la muqueuse. La compréhension de tels mécanismes ouvre des perspectives thérapeutiques intéressantes, non seulement pour le traitement de la shigellose mais aussi de l'ensemble des pathologies infectieuses de l'intestin.

La bactérie Shigella est responsable chez l'homme de la dysenterie bacillaire, une des maladies diarrhéiques les plus sévères, qui provoque chaque année 600 000 à un million de décès dans le monde. Pour défendre l'organisme des agressions infectieuses, les cellules épithéliales de l'intestin sécrètent des peptides antimicrobiens chargés d'assurer la première ligne de défense immunitaire contre tous les pathogènes se trouvant dans le tube digestif. La plupart des maladies inflammatoires de l'intestin, comme la très répandue maladie de Crohn, sont en partie imputables à un défaut de synthèse de ces molécules bactéricides de l'immunité innée, ce qui souligne leur rôle capital dans la défense de l'organisme.

L'équipe de l'unité de Pathogénie microbienne moléculaire (Institut Pasteur/unité Inserm 786), dirigée par Philippe Sansonetti, vient de démasquer, par des approches in vivo et in vitro, les stratégies développées par Shigella pour contre-attaquer l'action protectrice de ces molécules antimicrobiennes. Les chercheurs ont prouvé que la bactérie est capable d'inhiber la transcription des gènes codant les peptides antibactériens, en particulier ceux qui sont le plus bactéricides contre ce pathogène, et de supprimer ainsi leur expression. Shigella empêche en outre la participation des cellules dendritiques, acteurs clefs de la réponse immunitaire, en bloquant les signaux épithéliaux d'attraction de ces cellules. "Nous connaissons les molécules de Shigella qui contrôlent ces mécanismes, explique Philippe Sansonetti. C'est donc la première démonstration expérimentale de la capacité d'une bactérie à manipuler directement l'expression de ces composants anti-microbiens innés. Ceci illustre à quel point un pathogène a pu adapter sa stratégie de survie à la nature de nos propres systèmes de défense".

Le stratagème de Shigella décrypté, les scientifiques développent à présent des recherches pour tenter de trouver des molécules capables de stimuler de manière préventive ou curative la synthèse des peptides antimicrobiens. "Ce programme apporte des perspectives thérapeutiques encourageantes, ajoute Philippe Sansonetti, puisque de tels médicaments pourraient constituer un espoir de traitement non seulement pour la shigellose, mais également, de manière plus générale, pour l'ensemble des pathologies infectieuses ou inflammatoires de l'intestin".

Source :
"Virulent Shigella subverts the host innate immune response through manipulation of antimicrobial peptide genes expression".
Accès direct à l'article original publié dans le Journal of Experimental Medicine.

Contacts :
Service de presse de l'Institut Pasteur :
Marion Doucet
Tél. : 01 45 68 89 28
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Nadine Peyrolo
Tél. : 01 45 68 81 47
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Service de presse de l'Inserm :
Anne Mignot
Tél. : 01 44 23 60 73
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