Télécharger le fichier au format .pdf

La maladie de Fabry est une maladie héréditaire due à la présence d'un gène défectueux dans l'organisme. En raison de cette anomalie du patrimoine génétique, une enzyme essentielle (appelée alpha-galactosidase, ou a-GAL) est absente, ou présente en quantités très insuffisantes.

Ce déficit enzymatique aboutit à une accumulation de sphingolipides, substance composée de sucres et de graisses (et notamment à une accumulation de GL3 ou globotriaosylcéramide) dans les lysosomes des cellules de l’organisme. Les lysosomes sont des petites structures présentes dans la majorité des cellules et jouant le rôle d'"usines de recyclage". De nombreuses enzymes sont présentes normalement dans les lysosomes. Chacune est responsable de la dégradation spécifique d'un produit. Un déficit en une enzyme entraîne une surcharge de ce produit non dégradé dans les lysosomes. Il existe donc plusieurs maladies lysosomales. La maladie de Fabry est l'une de ces maladies lysosomales, l'enzyme déficiente étant l'alphagalactosidase A. Normalement, cette enzyme coupe le GL3 (entre deux sucres ou galactose) afin qu'il soit dégradé. Chez les patients atteints de maladie de Fabry, le GL3 non dégradé s'accumule dans les lysosomes, notamment des cellules des parois vasculaires, à l'origine d'une maladie lentement progressive de la microcirculation cutanée, rénale, cardiaque et cérébrale. Il en résulte une surcharge cellulaire et viscérale aboutissant à la défaillance des ces organes, mettant en jeu le pronostic vital. Si les signes et symptômes de la maladie de Fabry sont reconnus tôt, cela permet une meilleure prise en charge médicale, ce qui peut améliorer la qualité de vie du patient.

Le gène défectueux GLA codant pour l'alphagalactosidase A et responsable de la maladie de Fabry est situé sur le chromosome X. X et Y sont les deux chromosomes sexuels de l'espèce humaine : les hommes sont porteurs d'un chromosome X et d'un chromosome Y ; les femmes portent deux chromosomes X.

La maladie est souvent handicapante et sévère chez les hommes. Les hommes atteints de maladie de Fabry ont reçu le chromosome X porteur de la mutation du gène GLA de leur mère et un chromosome Y (normal) de leur père. La maladie est généralement plus modérée et plus tardive chez les femmes qui, elles, ont un chromosome X normal compensant le chromosome portant la mutation du gène GLA (provenant soit de leur mère, soit de leur père).

1] PRINCIPALES MANIFESTATIONS DE LA MALADIE DE FABRY
Elles découlent de l'accumulation de GL3 dans la paroi des vaisseaux sanguins (ce qui a pour effet de rétrécir leur diamètre et donc de ralentir la circulation sanguine), dans les ganglions des nerfs, dans l'œil, dans les cellules du rein, dans les cellules du cœur et divers autres organes. les symptômes de la maladie sont très divers et, typiquement, s'aggravent au fil du temps.

Douleur et fatigue
La douleur des extrémités (mains et pieds) est généralement considérée comme le symptôme le plus précoce et le plus fréquent de la maladie de Fabry. Elle revêt la forme de brûlures, de picotements et d'inconfort permanents et porte le nom d'acroparesthésie. Cette douleur est souvent discontinue à quotidienne.
Elle est probablement causée par une atteinte du système nerveux résultant de l'accumulation de GL-3 dans les ganglions des nerfs et leurs vaisseaux sanguins. Ces douleurs, marquant le début de la maladie, surviennent chez l'enfant ou l'adolescent. Elles apparaissent à l'effort, lors du stress ou à la chaleur et sont souvent invalidantes. Elles entraînent une limitation des activités sportives et sociales.
Les "crises de Fabry" sont généralement des épisodes de douleur brûlante intense, atroce, débutant au niveau des mains et des pieds et irradiant dans les autres parties du corps. Ces crises peuvent être invalidantes et durer de quelques minutes à plusieurs jours.
Ces douleurs s’accompagnent généralement d’une fatigue permanente intense nécessitant de se ménager de fréquentes plages de repos.

Eruptions cutanées
L'accumulation de GL3 dans les vaisseaux de la peau est responsable de l'apparition de petites taches rouges ou rouge-violacées, appelées angiokératomes, signe le plus visible et le plus caractéristique de la maladie de Fabry. Les angiokératomes ("angio" désigne un vaisseau sanguin et "kératome" une formation cutanée dure ou calleuse) s'observent couramment du nombril aux genoux et parfois aux coudes ou genoux. Ils apparaissent généralement à l'adolescence. De taille variable (d'une tête d'épingle à plusieurs mm), les angiokératomes peuvent être éliminés par un traitement au laser à l'argon. Ces lésions correspondant histologiquement à la dilatation de petits vaisseaux au sein des papilles du derme superficiel avec réaction secondaire(« kératose») de l’épiderme.

http://www.lysomed.be/patient/fabry/lyso_pt_fa_body_fr.asp

Hyposudation
La majorité des patients atteints de maladie de Fabry transpirent très peu (hypohidrose) ou pas du tout (anhidrose) en raison de l'accumulation de GL-3 dans les glandes sudoripares et des lésions nerveuses.. Cette anomalie de la transpiration (qui joue normalement un rôle dans l’évacuation de la chaleur corporelle) peut causer de fréquentes fièvres, un échauffement excessif en cas d'effort et une sensibilité anormale aux climats chauds.

Signes cornéens
L'accumulation de GL-3 dans les vaisseaux sanguins de l'oeil est responsable d'une image en spirale étoilée sur la cornée (membrane transparente de l'oeil). Le diagnostic se fait par un simple examen, avec un instrument appelé lampe à fente par un ophtalmologue. Cette image est appelée "tourbillon cornéen" ou cornée verticillée. L’évolution peut se compliquer d'une cataracte. Mais il n'y a pas de trouble de la vision.

http://www.lysomed.be/patient/fabry/lyso_pt_fa_body_fr.asp

Troubles digestifs
De nombreux patients atteints de maladie de Fabry souffrent de douleurs abdominales après un repas, de diarrhée ou de nausées, qui résultent probablement d'une atteinte du système nerveux spécifique du tube digestif.

Lésions viscérales majeures
L'accumulation continue de GL-3 dans les parois des vaisseaux sanguins d’organes majeurs tels que les reins, le coeur et le cerveau est à l’origine d’un dysfonctionnement devenant majeur avec le temps de ces organes. Ainsi, les patients atteints de maladie de Fabry finissent par présenter des lésions très graves, potentiellement fatales, des grands systèmes physiologiques.

Atteinte Rénale
L'accumulation de GL-3 non dégradé dans les cellules rénales et les parois des vaisseaux rénaux est responsable d’une altération de la fonction rénale qui va aboutir à une insuffisance rénale, le rein étant incapable d’épurer et d’éliminer de l’organisme toutes les substances toxiques.
En l’absence de traitement, cette évolution est quasi-inéluctable. L’atteinte rénale se traduit initialement par la présence de protéines et de cellules sanguines dans les urines, le rein devenant incapable de les retenir. Puis le dosage des marqueurs de la fonction rénale (créatinine, clearance de la créatinine) témoignent de l’insuffisance rénale. Celle-ci peut être traitée par dialyse chronique (épuration sanguine des produits toxiques de l’organisme non éliminés par le rein défaillant) ou greffe de rein (transplantation). Dans le registre européen, 2% des patients sont en dialyse avant l’âge de 15 ans, la grande majorité des patients sont en dialyse avant 45 ans.

Atteinte cardiaque
L'accumulation de GL-3 dans les parois du cœur est responsable d'une augmentation de l'épaisseur du cœur (hypertrophie puis insuffisance cardiaque) objectivée par une échographie cardiaque, d’un mauvais fonctionnement des valvules cardiaques, ou d'anomalies de la conduction électrique entraînant un bloc auriculo-ventriculaire (le courant passe mal entre les oreillettes et les ventricules du cœur) avec troubles du rythme qui peut nécessiter, pour être corrigé, la pose d’un stimulateur cardiaque (pacemaker).

Atteinte du Système nerveux central (cérébro-vasculaire)
Les petits vaisseaux cérébraux sont également touchés et peuvent se boucher, à l‘origine d’une atteinte du système nerveux central qui peut être définitive avec notamment des troubles de l'équilibre ou une surdité, des maux de tête, voire des accidents vasculaires cérébraux parfois graves et irréversibles.

Troubles de l’humeur
Les troubles affectifs sont fréquents chez les patients atteints de maladie de Fabry avec notamment tristesse, sentiment de dépréciation, voire dépression, à l’origine d’une tendance à se mettre à l'écart voire à nier ses symptômes. Une prise en charge spécifique et un soutien par des spécialistes est indispensable.

2] A QUEL MOMENT LES SYMPTÔMES DE LA MALADIE DE FABRY APPARAISSENT-ILS ?
Les premiers symptômes de la maladie de Fabry - crises de douleurs, paresthésies, puis angiokératomes, hypohidrose et opacités cornéennes - se manifestent généralement dès l’enfance – parfois dès l'âge de quatre ans, ou généralement plus tardivement, à l’adolescence. Toutefois, ces symptômes sont souvent négligés.
À l’âge adulte surviennent la protéinurie et l’insuffisance rénale. A ce stade, il est fréquent que les douleurs (acroparesthésies) diminuent spontanément voire disparaissent. La mortalité la plus importante est liée aux complications cérébrovasculaires et cardiaques.

3] COMMENT FAIRE LE DIAGNOSTIC DE MALADIE DE FABRY ?
Le diagnostic peut être difficile lorsque la maladie n'est pas connue dans la famille. La confirmation du diagnostic repose sur deux types d'examens :
- La mesure de l'enzyme alpha-galactosidase A (a-GAL) dans le sang circulant (une simple prise de sang) ou dans les urines;
- L'identification de la mutation du gène GLA par une étude en biologie moléculaire (analyse génétique).

Un patient atteint de la forme classique de la maladie de Fabry possède une enzyme non fonctionnelle dont l’activité enzymatique est indétectable. Cependant, il existe des variants atypiques, notamment le " variant cardiaque " caractérisé par une hypertrophie ventriculaire gauche, qui possèdent une activité enzymatique résiduelle.

Par ailleurs, le diagnostic par dosage enzymatique n’est pas fiable chez la femme puisque environ 40 % des femmes atteintes de maladie de Fabry ont un dosage enzymatique normal. D’où l’importance de l’analyse génétique avec recherche de la mutation du gène.

4] LA GENETIQUE DE LA MALADIE DE FABRY
MODE DE TRANSMISSION :
Le gène défectueux GLA codant pour l'alpha-galactosidase A et responsable de la maladie de Fabry est situé sur le chromosome X. X et Y sont les deux chromosomes sexuels de l'espèce humaine : les hommes sont porteurs d'un chromosome X et d'un chromosome Y ; les femmes portent deux chromosomes X.
Ainsi, les sujets des deux sexes peuvent recevoir ce gène anormal d’un de leur parent lui-même porteur (puisque tous deux ont au moins un chromosome X). Comme la seule copie du gène qu'ont les garçons est anormale (ils n’ont qu’un X), ils transmettront plus tard ce gène à toutes leurs filles et à aucun de leurs garçons. Comme les filles ont un gène anormal et un gène normal, elles auront plus tard, à chaque grossesse, 50 % de chances de transmettre le gène à leurs enfants des deux sexes.
Un consultant en génétique médicale peut aider à représenter graphiquement le mode de transmission dans la famille, au moyen d'un arbre généalogique médical, et à prendre en toute connaissance des décisions de planning familial selon la probabilité de transmettre la maladie.
Le gène de l’alpha-galactosidase A est porté sur le bras long du chromosome X, dont les femmes possèdent deux exemplaires (un X normal et un X porteur du gène défectueux). Ainsi, les femmes vectrices vont exprimer l’enzyme et leur maladie de façon variable.

QUEL RISQUE DANS UNE FAMILLE ?
La maladie de Fabry peut toucher toute personne héritant du gène anormal – c'est-à-dire les enfants des deux sexes, quelle que soit leur origine ethnique. L'intensité des symptômes de la maladie dépend de la quantité d'a-GAL que possède le (la) patient(e). Les femmes portant le gène anormal peuvent présenter tous les degrés de déficience, depuis un taux pratiquement normal d'a-GAL jusqu'à une absence totale d'enzyme active, dans de rares cas. Les hommes, de leur côté, ont typiquement peu ou pas d'a-GAL active. De ce fait, les femmes ont parfois les mêmes symptômes que les hommes, mais pas toujours au même degré.
La maladie de Fabry est héréditaire, de sorte que si une personne d'une famille a cette maladie, d'autres l'auront très probablement. D'où l'importance d'établir un arbre généalogique médical.

Patron d’héritage de la maladie de Fabry

Figure 1: Mère atteinte Femmes avec le gène défectueux (les « porteuses ») ont une risque de 50% (chez chaque grossesse) de transmettre le gène défectueux à leurs enfants.

Figure 2: Père atteint Hommes avec le gène défectueux transmettront le gène à toutes leurs filles mais pas à leurs fils

4] PRISE EN CHARGE DE LA MALADIE DE FABRY
La prise en charge des patients impose un suivi rigoureux et des traitement symptomatiques. Les acroparesthésies sont traitées par la carbamazépine et la phénytoïne. Les complications cardiovasculaires et cérébrovasculaires nécessitent un traitement de l’hypertension, une prévention des complications et une surveillance particulière du patient. Les complications rénales nécessitent une prise en charge spécialisée, afin de retarder voire éviter l’hémodialyse et/ou la transplantation rénale.

Les progrès dans le traitement
Le traitement de la maladie de Fabry a fait un bond considérable avec l’apparition récente de l’enzymothérapie substitutive, à savoir, la fabrication et l’utilisation comme médicament, de l’enzyme déficiente l'alpha-galactosidase A. L’agalsidase alfa (Replagal® des laboratoires Shire) et l’agalsidase bêta (Fabrazyme® des laboratoires Genzyme) sont des enzymes recombinantes administrées par voie intraveineuse. Les deux ont la structure protéique de l’alpha-galactosidase humaine. Elles pénètrent dans les cellules jusqu’aux lysosomes par un phénomène complexe appelé endocytose, grâce à la présence à la surface de ces cellules, de récepteurs au mannose-6-phosphate spécifiques, sur lesquels se fixe l'enzyme perfusée.
Les deux médicaments sont indiqués comme traitement enzymatique substitutif à long terme lorsque le diagnostic de maladie de Fabry est confirmé. Ils permettent de réduire considérablement les taux de GL3 dans le sang circulant et les dépôts de GL3 dans le rein, le cœur et la peau. L’utilisation et l’efficacité à long terme sont encore l’objet d’évaluation. La tolérance des ces 2 produits est globalement très bonne, en dehors de réactions allergiques.

REFERENCES 
1. Breunig F, Weidemann F, Strotmann J, Knoll A, Wanner C. Clinical benefit of enzyme replacement therapy in Fabry disease. Kidney Int. 2006 Apr;69(7):1216-21.

2. Burrow TA, Hopkin RJ, Leslie ND, Tinkle BT, Grabowski GA. Enzyme reconstitution / replacement therapy for lysosomal storage diseases. Curr Opin Pediatr. 2007;19(6):628-635.

3. Desnick RJ. : Enzyme replacement and beyond. J Inherit Metab Dis 2001 Apr;24(2):251-65.

4. Eng CM, Guffon N, Wilcox WR, Germain DP, Lee P, Waldek S, Caplan L, Linthorst GE, Desnick RJ; International Collaborative Fabry Disease Study Group. : Safety and efficacy of recombinant human alpha-galactosidase A--replacement therapy in Fabry's disease. N Engl J Med 2001 Jul 5;345(1):9-16.

5. Germain DP. [Fabry disease in 2004]. Rev Prat. 2003 Dec 31;53(20):2215-20.

6. Jung SC, Han IP, Limaye A, Xu R, Gelderman MP, Zerfas P, Tirumalai K, Murray GJ, During MJ, Brady RO, Qasba P. : Adeno-associated viral vector-mediated gene transfer results in long-term enzymatic and functional correction in multiple organs of Fabry mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2001 Feb 27;98(5): 2676-2681.

7. Lidove O, Bekri S, Goizet C, Khau Van Kien A, Aractingi S, Knebelmann B, Choukroun G, Tsimaratos M, Redonnet-Vernhet I, Lacombe D, Jaussaud R. [Fabry disease: proposed guidelines from a French expert group for its diagnosis, treatment and follow-up] Presse Med. 2007 Jul-Aug;36(7-8):1084-97.

8. Mehta A, Ricci R, Widmer U, Dehout F, Garcia de Lorenzo A, Kampmann C, Linhart A, Sunder-Plassmann G, Ries M, Beck M. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey. Eur J Clin Invest. 2004 Mar;34(3):236-42.

9. Monserrat L, Gimeno-Blanes JR, Marín F, Hermida-Prieto M, García-Honrubia A, Pérez I, Fernández X, de Nicolas R, de la Morena G, Payá E, Yagüe J, Egido J. Prevalence of Fabry Disease in a Cohort of 508 Unrelated Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2007 Dec 18;50(25):2399-2403.

10. Ohshima T, Schiffmann R, Murray GJ, Kopp J, Quirk JM, Stahl S, Chan CC, Zerfas P, Tao-Cheng JH, Ward JM, Brady RO, Kulkarni AB. : Aging accentuates and bone marrow transplantation ameliorates metabolic defects in Fabry disease mice. Proc Natl Acad Sci U S A 1999 May 25;96(11):6423-7.

11. Orteu CH, Jansen T, Lidove O, Jaussaud R, Hughes DA, Pintos-Morell G, Ramaswami U, Parini R, Sunder-Plassman G, Beck M, Mehta AB; FOS Investigators. Fabry disease and the skin: data from FOS, the Fabry outcome survey. Br J Dermatol. 2007 Aug;157(2):331-7.

12. Takenaka T, Murray GJ, Qin G, Quirk JM, Ohshima T, Qasba P, Clark K, Kulkarni AB, Brady RO, Medin JA : Long-term enzyme correction and lipid reduction in multiple organs of primary and secondary transplanted Fabry mice receiving transduced bone marrow cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2000 Jun 20;97(13):7515-20.

Liens

Ministère de la Santé
Les cartes de soins et d’information pour les malades atteints de la maladie
de Fabry
http://www.sante.gouv.fr/htm/dossiers/maladies_rares/cartes_fabry.htm#haut

Orphanet
http://www.orpha.net/data/patho/FR/fr-fabry.pdf
http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=324

Haute Autorité de Santé HAS
REPLAGAL
Agalsidase alpha
Laboratoire TKT Europe 5S
http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/ct020895.pdf

FABRAZYME
Agalsidase bêta
Laboratoire GENZYME S.A
http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/ct020878.pdf

associations de patients
APMF : L’Association des Patients de la Maladie de Fabry
http://www.apmf-fabry.org/

Vaincre les Maladies Lysosomales
http://www.vml-asso.org/les-maladies-lysosomales/toutes-les-maladies/maladie-de-fabry.html

Laboratoires Genzyme
A propos de la maladie de Fabry
http://www.genzyme.fr/thera/fz/fr_p_tp_thera-fz.asp