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D’après la communication du Dr Pascal Laforêt, Institut de Myologie, CHU Pitié-Salpétrière, 56ème congrès de la SNFMI, Versailles, Décembre 2007.  Télécharger le fichier au format .pdf
Les glycogénoses font partie des myopathies métaboliques au même titre que les mitochondriopathies et les lipidoses. Il existe 2 types de présentation des glycogénoses : les glycogénoses se manifestant par une intolérance à l’effort (myalgies et rhabdomyolyse d’effort) et dont le chef de file est la maladie de Mac Ardle (glycogénose de type IV) par déficit en phosphorylase, et les glycogénoses révélées par une faiblesse progressive permanente des ceintures et dont la principale est la glycogénose de type II (ou maladie de Pompe chez l’enfant) par déficit en alpha-1,4-glucosidase acide (GAA) ou maltase acide.
La glycogénose de type II (GSD II) est une maladie de surcharge lysosomale due au déficit en GAA qui hydrolyse le glycogène en unités glucose, entraînant une surcharge intra-lysosomale de glycogène. Le lysosome étant limité par une membrane, le glycogène intra-lysosomal ne peut pas être catabolisé par les enzymes cellulaires. Il en résulte un phénomène d’autophagie à l’origine de la destruction. La transmission se fait sur le mode récessif autosomique. Le déficit est ubiquitaire, mais il n'est exprimé que par certains organes (cœur et/ou muscle squelettique surtout). Clinique
L'expression clinique est hétérogène. Il existe au moins trois formes de cette maladie : la plus classique est la forme infantile ou maladie de Pompe qui débute chez le nourrisson avant l’âge de 3 mois avec hypotonie majeure, macroglossie, difficultés de succion et déglutition, cardiomyopathie hypertrophique et progressivement hépatomégalie. Le décès survient avant l’âge de 2 ans par atteinte cardiaque ou respiratoire. L’activité enzymatique est inférieure à 1 %. La myopathie du jeune enfant, réalise un tableau pseudomyopathique, qui peut faire discuter une dystrophie musculaire de Duchenne, ce d'autant qu'il existe une hypertrophie des mollets. La macroglossie, l'hépatomégalie sont rares, il n'y a pas d'atteinte cardiaque. Peu de patients survivent au delà de 20 ans, le décès survenant dans un tableau d'insuffisance respiratoire. L’activité enzymatique résiduelle est estimée entre 2 et 6 %. L'atteinte peut enfin avoir une révélation tardive au delà de 20 ans, voire beaucoup plus tard encore (après 50 ans) (Laforêt 2000). L’âge moyen de révélation de la cohorte de patients avec déficit en maltase acide, suivie à l’Institut de Myologie est supérieure à 34 ans. La forme clinique de la maladie de Pompe de l’adulte est particulière car elle associe une atteinte déficitaire pseudomyopathique des ceintures (notamment pelvienne), et une faiblesse précoce et marquée des muscles respiratoires (intercostaux et diaphragme), parfois révélatrice ; mais il n'y a pas de cardiomyopathie dans cette forme tardive. L’activité enzymatique résiduelle est estimée entre 7 et 25 %. Des douleurs et des crampes ne sont pas rares. L'évolution est lente, mais sérieuse du fait de l'intensité du déficit des ceintures qui peut conduire à la perte de la marche, et à une insuffisance respiratoire nécessitant une ventilation artificielle. Il n’y a pas de corrélation entre génotype et phénotype chez l’adulte. Examens complémentaires
Dans les 3 formes, le taux de CPK sérique est plus ou moins élevé, les tracés EMG montrent souvent des décharges pseudomyotoniques et les lésions musculaires à la biopsie (inconstantes) sont constituées de vacuoles pleines de glycogène. On peut identifier en microscopie électronique les lysosomes remplis de grains de glycogène. La surcharge glycogénique est majeure dans les formes infantiles, souvent beaucoup plus discrète dans la forme tardive. Dans cette forme de l’adulte, le diagnostic peut être évoqué sur l’analyse morphologique de la biopsie musculaire qui peut montrer un aspect de myopathie vacuolaire (aspect en dentelle) avec une surcharge en glycogène visible sur la coloration de PAS et en microscopique électronique. Cependant, dans 30 % des cas, la biopsie ne montre aucune surcharge glycogénique, nécessitant une analyse enzymatique. Diagnostic
Le diagnostic de certitude repose sur la mise en évidence du déficit enzymatique (leucocytes, lymphocytes, fibroblastes, biopsie de trophoblastes) : le déficit est complet dans les formes néonatales, alors qu'il persiste une activité résiduelle plus ou moins élevée dans les formes de l'enfant ou de l'adulte. L'existence de pseudodéficits peut compliquer le diagnostic prénatal. La transmission est de type autosomique récessif et de nombreuses mutations ont été identifiées sur le gène localisé en 17q23. Quelques mutations sont plus fréquentes mais l'identification de nombreuses mutations est en accord avec l'hétérogénéité clinique. Traitement
Le traitement est avant tout symptomatique : prise en charge de l'insuffisance respiratoire, traitement symptomatique de la défaillance cardiaque dans la forme néonatale. Dans la forme de l'adulte, la ventilation nocturne au masque permet longtemps d'améliorer le confort de ces patients. L'effet favorable d'un régime riche en protéines et pauvre en hydrates de carbone a été rapporté dans quelques cas. Un essai de thérapie génique avec transfert du gène par adénovirus a permis la correction de l’activité GAA dans les fibroblastes et les myocytes humains en culture (Nicolino, Hum Mol Genet 1998) ouvrant des perspectives thérapeutiques pour le futur. Surtout, l’apparition de l’enzymothérapie substitutive constitue une nouvelle voie thérapeutique prometteuse dans la maladie de Pompe. L’administration intraveineuse de maltase acide humaine recombinante, l’alglucosidase-alpha (réalisée à partir de lait de lapines transgéniques, puis de cellules ovariennes de Hamster CHO, Myozyme®, laboratoires Genzyme) a été proposée très récemment avec des résultats encourageants dans 2 études de phase I/II chez 7 enfants atteints d’une maladie de Pompe, permettant une amélioration significative de la fonction cardiaque, de la faiblesse musculaire et une survie prolongée (Van den Hout et al., 2000 ; Amalfitano et al., 2001). De nouvelles études ouvertes multicentriques de phase II/III ont évalué l’intérêt et la place de l’enzymothérapie substitutive l’alglucosidase-alpha (20 ou 40 mg/kg tous les 15 jours en IV) dans la glycogénose de type II du nourrisson (Kishnani 2006 et 2007). Les résultats, encourageants, ont montré une régression de la cardiomyopathie chez les 18 nourrissons et la capacité d’acquérir la marche chez 7/18 enfants. Cependant, la variation des résultats témoigne probablement que le degré de réponse des muscles squelettiques et respiratoires au traitement varie selon la précocité de sa mise en route, de la sévérité de la maladie et de sa durée d’évolution. Chez l’adulte, très peu de données sont disponibles (Winkel 2004). Une étude multicentrique internationale, en double insu versus placebo, est en cours afin de déterminer la place exacte de l’enzymothérapie substitutive chez l’adulte, compte tenu du coût de cette thérapeutique et de la lenteur d’évolution de la maladie dans sa forme tardive. REFERENCES
Amalfitano A, Bengur AR, Morse RP, Majure JM, Case LE, Veerling DL, et al. Recombinant human acid alpha-glucosidase enzyme therapy for infantile glycogen storage disease type II: results of a phase I/II clinical trial. Genet Med. 2001 Mar-Apr;3(2): 132-8. Kishnani PS, Hwu WL, Mandel H, Nicolino M, Yong F, Corzo D; Infantile-Onset Pompe Disease Natural History Study Group. A retrospective, multinational, multicenter study on the natural history of infantile-onset Pompe disease. J Pediatr. 2006 May;148(5): 671-676. Kishnani PS, Nicolino M, Voit T, Rogers RC, Tsai AC, Waterson J, et al. Chinese hamster ovary cell-derived recombinant human acid alpha-glucosidase in infantile-onset Pompe disease. J Pediatr. 2006 Jul;149(1): 89-97. Kishnani PS, Corzo D, Nicolino M, Byrne B, Mandel H, Hwu WL, et al. Recombinant human acid [alpha]-glucosidase: major clinical benefits in infantile-onset Pompe disease. Neurology. 2007 Jan 9;68(2): 99-109. Klinge L, Straub V, Neudorf U, Schaper J, Bosbach T, Görlinger K, Wallot M, Richards S, Voit T. Safety and efficacy of recombinant acid alpha-glucosidase (rhGAA) in patients with classical infantile Pompe disease: results of a phase II clinical trial. Neuromuscul Disord. 2005 Jan;15(1): 24-31. Laforêt P, Nicolino M, Eymard PB, Puech JP, Caillaud C, Poenaru L, Fardeau M. Juvenile and adult-onset acid maltase deficiency in France: genotype-phenotype correlation. Neurology. 2000 Oct 24;55(8): 1122-8. Nicolino MP, Puech JP, Kremer EJ, Reuser AJ, Mbebi C, Verdière-Sahuqué M, et al. Adenovirus-mediated transfer of the acid alpha-glucosidase gene into fibroblasts, myoblasts and myotubes from patients with glycogen storage disease type II leads to high level expression of enzyme and corrects glycogen accumulation. Hum Mol Genet. 1998 Oct;7(11): 1695-702. Van den Hout H, Reuser AJ, Vulto AG, Loonen MC, Cromme-Dijkhuis A, Van der Ploeg AT. Recombinant human alpha-glucosidase from rabbit milk in Pompe patients. Lancet. 2000 Jul 29; 356(9227): 397-8. Van den Hout JM, Reuser AJ, de Klerk JB, Arts WF, Smeitink JA, Van der Ploeg AT. Enzyme therapy for pompe disease with recombinant human alpha-glucosidase from rabbit milk. J Inherit Metab Dis. 2001 Apr;24(2): 266-74. Van den Hout JM, Kamphoven JH, Winkel LP, Arts WF, De Klerk JB, Loonen MC, et al. Long-term intravenous treatment of Pompe disease with recombinant human alpha-glucosidase from milk. Pediatrics. 2004 May;113(5): 448-57. Winkel LP, Van den Hout JM, Kamphoven JH, Disseldorp JA, Remmerswaal M, Arts WF, et al. Enzyme replacement therapy in late-onset Pompe's disease: a three-year follow-up. Ann Neurol. 2004 Apr;55(4): 495-502. Liens Internet
Association Française des Glycogénoses
http://www.glycogenoses.org/rubrique.php3?id_rubrique=53 Orphanet
http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=365 AFM
http://www.afm-france.org/ewb_pages/f/fiche_maladie_Glycogenose_de_type_II.php Vaincre les Maladies Lysosomales
http://www.vml-asso.org/les-maladies-lysosomales/toutes-les-maladies/maladie-de-pompe.html |
