Les mécanismes et bases moléculaires de l'insuffisance cardiaque sont relativement bien connus. On sait que des anomalies du métabolisme calcique jouent un rôle important dans le défaut de contractilité du myocarde, avec un déficit de libération de Ca par le réticulum sarcoplasmique (RS) et une surcharge calcique du cardiomyocyte en diastole.

Deux protéines-clés ont été identifiées dans ces mécanismes : l'adénosine triphosphatase type 2 (SERCA2), qui est une ATPase du RS dont la synthèse et/ou l'activité est très diminuée dans l'insuffisance cardiaque, et le phospholambane, petit peptide (52 acides aminés), dont la forme non phosphorylée régule négativement l'activité de SERCA2, et dont le taux et/ou l'activité est au contraire accru dans la maladie.

Enfin, des thérapies géniques ont été expérimentées avec ces deux protéines dans des modèles d'insuffisance cardiaque chez le rongeur : par transfert du gène codant SERCA2a dans un cas, par transfert d'un gène codant un phospholambane muté (substitution d'une sérine par un glutamate) équivalent au peptide phosphorylé dans le second cas.

Le principe de la thérapie génique par le gène du phospholambane muté (S16E-PLN) a donc été repris par une équipe australienne et américaine, pour tester, cette fois chez le mouton, un dispositif permettant de limiter au cœur l'administration de l'adénovirus-vecteur.

Malgré la stimulation persistante, les animaux effectivement traités se sont améliorés, les animaux témoins continuant quant à eux de se dégrader.

Le travail réalisé est un tour de force. On considérera néanmoins ses résultats avec prudence.

Kaye DM, Preovolos A, Marshall T et coll. Percutaneous cardiac recirculation-mediated gene transfer of an inhibitory phospholamban peptide reverses advanced heart failure in large animals. JACC 2007;50(3):253-60.
http://www.theheart.org/viewArticle.do?primaryKey=805129&nl_id=tho20aug07&edition=fr