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La maladie de Gaucher est une affection génétique, transmise sur le mode autosomique récessif dont la prévalence en France est estimée entre 1 cas pour 40.000 et un cas sur 100.000 personnes. Sa prévalence est plus importante dans la population juive Ashkénaze (1 cas pour 850 naissances vivantes). C’est la plus fréquente des maladies de surcharge du lysosome. Il est essentiel d’en faire un diagnostic précoce, en raison de l’existence de traitements spécifiques permettant de limiter voire d’éviter la survenue de complications graves.

La maladie de Gaucher a été décrite en 1882 lors d’une thèse à Paris par P. Gaucher portant sur «l’hypertrophie idiopathique de la rate sans leucémie". Elle se caractérise par un déficit en une enzyme lysosomiale: la « glucocérébrosidase », qui catalyse la 1 ère étape de la transformation du glucosylcéramide (glucocérébroside) en glucose et céramide. Le glucosylcéramide est un glycolipide complexe, provenant essentiellement de la dégradation des membranes cellulaires des globules rouges et des globules blancs.

Les manifestations cliniques de la maladie sont secondaires à l’accumulation de glucosylcéramide dans les lysosomes des monocytes et macrophages tissulaires. L’élimination du glucosylcéramide s’effectue en effet par les cellules du système réticulo-endothélial, qui adoptent, au cours de la maladie, une morphologie caractéristique avec un noyau excentrique (cellules de Gaucher) par accumulation du glucosylcéramide dans leurs lysosomes.

Les principales cellules du système réticulo- endothélial concernés sont les histiocytes de la rate, les cellules de Küpfer du foie, les macrophages de la moelle osseuse et les cellules péri- adventitielles de l'espace de Wirchow- Robin du cerveau. Ces cellules délogent les cellules saines normales - d'ordinaire dans le foie, la rate et la moelle osseuse - risquant ainsi d'engendrer une hépatosplénomégalie, une dysfonction organique et une détérioration squelettique.

Aspects génétiques
Les manifestations cliniques de la maladie de Gaucher, transmise de façon héréditaire sur le mode autosomique récessif, sont hétérogènes. Cette affection est liée à la mutation du gène codant pour la glucocérébrosidase, situé sur le bras long du chromosome 1. On retrouve plus de 250 mutations différentes connues actuellement, Les cinq mutations les plus fréquentes sont : N370S, 84GG, L444P, IVS2 et Rec. Il n’y a généralement pas de corrélation entre génotype et phénotype, mais certains génotypes sont associés à des formes plus graves de la maladie (mutations L444P et D409H par exemple).

Signes caractéristiques
On décrit en effet 3 types de maladie de Gaucher (cf tableau):

Le type 1 ou forme non neuropathique chronique, est le plus fréquent et touche aussi bien l'enfant que l'adulte. Son évolution est chronique, sans atteinte neurologique. L’âge de début, la sévérité des symptômes sont très variables. L'association d'une organomégalie (hépatosplénomégalie avec une thrombopénie, une anémie) et de manifestations osseuses (ostéonécrose, infarctus osseux, etc.) est très évocateur du diagnostic.

Le type 2 constitue la forme infantile, avec atteinte neurologique d’évolution aiguë. C’est la forme la plus sévère et la plus rare. L’âge moyen de début est de 3 mois. L’atteinte neurologique apparaît vers l’âge de 6 mois, sous forme de syndrome extrapyramidal, atteinte des nerfs crâniens, syndrome pyramidal, épilepsie myoclonique. L’évolution est fatale en 9 mois en moyenne. Il n’existe pas, dans le type 2, de prépondérance ethnique.

Le type 3, ou forme juvénile, débute comme le type 1 associant organomégalie et atteinte osseuse, et se complète dans l’enfance ou l’adolescence par une atteinte neurologique d’évolution subaiguë simulant une affection dégénérative progressive. Le signe neurologique initial est l’apraxie oculomotrice accompagnée d’anomalies des mouvements oculaires. Il n’y a pas de prépondérance ethnique de la maladie de Gaucher de type 3 mais cependant un foyer de prédilection dans une population du nord de la Suède.

Signes cliniques
La maladie de Gaucher est extrêmement hétérogène. Si plus de 250 mutations du gène codant pour la glucocérébrosidase ont été identifiées, une même mutation peut donner lieu à une évolution clinique bien différente d'un patient à un autre. L’histoire naturelle de la maladie de Gaucher est celle d’une pathologie de surcharge avec aggravation inexorable des troubles. Il semble exister dans cette affection, notamment pour le type 1, une corrélation nette entre le génotype et le phénotype.

L’atteinte splénique
La splénomégalie douloureuse, présente chez tous les patients, est le signe le plus précoce. Le volume de la rate est corrélé à l’évolution de la maladie. Les infarctus spléniques sont à l’origine de douleurs abdominales. L’infiltration et les infarctus de la pulpe rouge de la rate aboutissent à la fibrose splénique. Dans la maladie de Gaucher, la pancytopénie en règle modérée, est secondaire à la splénomégalie et l'hypersplénisme (mais aussi l’infiltration médullaire) avec anémie, thrombopénie et leucopénie caractéristiques de cette affection. Des anomalies des facteurs de la coagulation, ou une thrombopathie sont beaucoup plus rares mais peuvent expliquer certains saignements (notamment épistaxis) en l’absence de thrombopénie. Le risque infectieux non rare chez les patients atteints de maladie de Gaucher est probablement plus lié à des troubles du chimiotactisme des polynucléaires qu’à la leucopénie.

L’atteinte hépatique
L’hépatomégalie est présente dans 80 % des cas. La cirrhose et l’insuffisance hépato-cellulaire sont rares. Les anomalies biologiques (augmentation des phosphatases alcalines et des gamma GT) sont notées dans 50 % des cas.

L’atteinte osseuse
C’est la complication majeure des Gaucher de type 1 et 3. Ces manifestations osseuses s’aggravent souvent après splénectomie par transfert du réservoir cellulaire vers l’os. 80 % des patients ayant une maladie de Gaucher ont des lésions osseuses. L’âge de début des symptômes est très variable. Les douleurs aiguës, hyperalgiques lors d'un infarctus osseux, ou chroniques, siègent le plus souvent sur les os longs des membres inférieurs, les vertèbres et le bassin.
Les signes radiologiques sont quasi-constants. Un trouble du remodelage osseux, qui touche initialement la partie proximale du tibia est l’anomalie osseuse la plus fréquente, (80 % des adultes) et se traduit par un élargissement bilatéral et symétrique de la région métaphyso- diaphysaire de l'os, formant l'aspect typique en flacon d'Erlenmeyer (flacon en forme de trompette utilisé en chimie). Les autres anomalies radiologiques sont représentés par les infarctus, les ostéonécroses aseptiques des têtes fémorales, humérales ou des condyles, ou une déminéralisation osseuse diffuse (vertébrale) ou plus localisée, avec amincissement de la corticale des os longs. L’ostéoporose est responsable de tassements vertébraux, ou fracture du col du fémur survenant habituellement après un traumatisme minime.
Les infarctus osseux sont responsables de crises douloureuses hyperalgiques avec impotence fonctionnelle. Ils s’accompagnent d’un décalage thermique avec inflammation localisée et syndrome inflammatoire biologique.
Les ostéomyélites sont rares dans la maladie de Gaucher, et peuvent parfois passer pour un infarctus osseux. Elles compliquent dans la plupart des cas une biopsie ou un curetage osseux, gestes à éviter en raison du risque potentiel d’infection.
Des tumeurs osseuses formées de cellules de Gaucher et de cellules sanguines ont été rapportées.
La scintigraphie osseuse non spécifique, ne peut distinguer une infection d' un infarctus osseux. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) objective l’envahissement médullaire par les cellules de Gaucher qui remplacent la moelle osseuse et la graisse ; et permet de visualiser les infarctus et ostéonécrose.
L’envahissement médullaire aggrave la pancytopénie liée à l’hypersplénisme.

L’atteinte cérébrale
L’atteinte neurologique est rare, et l’apanage des formes pédiatriques du type 2, où elle détermine le décès rapide en quelque mois. Elle est totalement absente dans le type 1 mais des observations récentes ont mis en évidence la possibilité de syndrome Parkinsonien associé. Dans le type 3, elle peut débuter dans les 2 premières décennies, compliquant à l’atteinte hépato- splénique et osseuse. Apparaissent ensuite une épilepsie myoclonique rebelle, une ataxie cérébelleuse, un syndrome extra- pyramidal, et une détérioration intellectuelle progressive. Le décès survient en règle avant 30 ans dans un tableau de détérioration neurologique et intellectuelle globale. La présence d’au moins un allèle N370S exclut une atteinte neurologique, tandis que les patients homozygotes pour la mutation L444P ont un risque élevé de développer une complication neurologique.

Les autres signes de la Maladie de Gaucher
L'asthénie est fréquente avec retentissement sur la vie scolaire ou professionnelle. L’atteinte des autres organes est rare et souvent asymptomatique. L’atteinte rénale est responsable d’une protéinurie ou d’une hématurie. L’attente cutanée se caractérise par une pigmentation jaune brun de la face et des membres inférieurs. L’atteinte pulmonaire relève de divers mécanismes : infiltrat des septas alvéolaires, syndrome restrictif par déformation rachidienne, HTAP par fibrose hépatique. Les malades du type 1 ne présentent généralement pas d’atteintes pulmonaire, cardiaque ou rénale.

Biologie :
Outre les anomalies déjà décrites, l’augmentation des phosphatases acides tartrates résistantes (notamment de l’isoenzyme 5b) est fréquemment constatée, de même que des carences en vitamine D. A l’opposé, une hyperferritinémie est fréquente dans le Gaucher, contrastant avec un fer sérique normal, probablement par dysfonction macrophagique.
L’association de la maladie de Gaucher avec une hypergammaglobulinémie polyclonale est fréquente, secondaire à la stimulation non spécifique des lymphocytes B par les cytokines macrophagiques. Elle peut aboutir à la survenue de gammapathies monoclonale voire de myélome, bien plus fréquents que dans la population générale.
La chitotriosidase, synthétisée par les macrophages activés, est un marqueur inconstant (60 % des patients), mais intéressant dans la maladie de Gaucher, car parallèle à l’évolutivité de la maladie et de la réponse thérapeutique..

Diagnostic
Le diagnostic de la maladie de Gaucher doit être envisagé devant une hépatosplénomégalie inexpliquée associée à une pancytopénie et à des signes osseux. Il était auparavant porté sur la découverte de cellules de Gaucher par ponction sternale, ponction- biopsie hépatique, ou lors d’une splénectomie.
Actuellement, le diagnostic repose sur le dosage de l’activité de la glucocérébrosidase. Le déficit en glucocérébrosidase peut être décelé dans la plupart des tissus: leucocytes circulants, culture de fibroblastes cutanés obtenus par simple biopsie, sur les urines ou les cellules amniotiques et des villosités choriales (permettant un diagnostic anténatal dans les formes de type 2 ou 3, réalisé à 10-12 semaines d’aménorrhée). Une activité leucocytaire de la b-glucocérébrosidase inférieure ou égale à 30% de la valeur normale établit formellement le diagnostic. Les patients hétérozygotes (donc sains) ont une activité enzymatique variable, toujours supérieure à 30 % mais inférieure à la normale. Cependant, dans 10 à 20 % des sujets hétérozygotes, l'activité de l'enzyme est proche de celle des sujets normaux. Le dosage de l'activité enzymatique doit donc être pratiqué en cas de suspicion diagnostique et dans certaines familles à risque mais ne peut être envisagé pour un dépistage de masse.

Aspects thérapeutiques
Les perfusions intraveineuses d’acétate de desmopressine étaient auparavant utilisées pour éviter les hémorragies lors d'un geste chirurgical minime. La splénectomie n’est désormais plus utilisée depuis les thérapeutiques substitutives, de même que la greffe de moelle osseuse.
Les manifestations osseuses sont traitées par des antalgiques lors des crises douloureuses et par la mise en place de prothèse ou d'ostéosynthèse pour les ostéonécroses et les fractures pathologiques. La décompression chirurgicale en cas d'infarctus osseux à été pratiquée, mais fait courir le risque d’hémorragie et d’infection.
L'érythropoïétine, les bisphosphonates ont été proposés dans le traitement de l’anémie et de l’ostéoporose.
En fait, la première révolution thérapeutique repose depuis avril 1991, sur le traitement substitutif. La maladie de Gaucher est la première affection lysosomiale accessible à un traitement par une enzyme de substitution. Cette enzymothérapie substitutive a transformé le pronostic de l’immense majorité des patients atteints de maladie de Gaucher. Les premières enzymothérapies, d’origine placentaire, présentaient un risque infectieux non négligeable. Depuis novembre 1996, la forme recombinante de la glucocérébrosidase : l’imiglucérase, produite par culture de cellules de mammifères (Chinese Hamster Ovary cells CHO) est utilisée.
En France, le schéma thérapeutique actuel de l’imiglucérase débute par 120 UI/kg/mois en deux perfusions/mois (60 UI/kg/15 jours). Les indications actuelles sont limitées aux formes sévères de la maladie de Gaucher de type 1 et à l’ensemble des maladies de type 3. Les types 2 ne sont pas traités, la mise sous traitement n’influençant pas l’évolution neurologique rapidement sévère. Le traitement doit être poursuivi indéfiniment avec une dose efficace la plus réduite possible compte tenu du coût de ce traitement. Toutefois, lorsque le patient est équilibré, la réduction des doses et/ou leur fréquence d’administration ne sont actuellement pas codifiées.
La tolérance de l’imiglucérase est en général bonne. Dix à 15% des patients développent des anticorps contre l’enzyme, mais seule une minorité présente une réaction allergique significative, nécessitant alors une corticothérapie courte.
L’autre thérapeutique utilisée depuis 2003 est le miglustat, inhibiteur non spécifique de la glucosylcéramide synthétase (enzyme responsable de la première étape de la synthèse des glycolipides). De ce fait, le miglustat diminue la synthèse du glucosylcéramide, substrat de la b-glucocérébrosidase déficient dans la maladie de Gaucher, et améliore progressivement sa clairance au niveau lysosomal chez les patients présentant une activité enzymatique résiduelle. La quantité d’enzyme restante est alors capable de dégrader le stock de substrat. Le miglustat restaure ainsi l’équilibre de la balance synthèse/dégradation des glycolipides. Par ailleurs, certains auteurs ont suggéré que le miglustat pourrait jouer un rôle de chaperon assurant la stabilisation de la b-glucocérébrosidase. Cette stratégie thérapeutique est qualifiée de ‘réduction de substrat’ par opposition à la thérapeutique par enzyme de substitution. La posologie moyenne est de 200 à 300 mg par jour per os. Les principaux effets secondaires observés avec le miglustat sont des troubles gastrointestinaux, notamment diarrhée osmotique transitoire avec parfois perte pondérale par inhibition non spécifique des disaccharidases intestinales par le miglustat. Ces effets secondaires sont mieux contrôlés par un régime diététique adapté. Ses indications sont actuellement limités aux formes légères à modérées de la maladie de type 1 et en cas de contre-indication ou d’intolérance à l’imiglucérase. Cependant le miglustat traverse la barrière hémato-encéphalique et pourrait présenter un intérêt dans les formes neurologiques de la maladie de Gaucher ainsi que dans les autres maladies lysosomales liées à une accumulation du glucosylcéramide (gangliosidoses à GM2 et maladie de Niemann-Pick C).

REFERENCES
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Cox T, Lachmann R, Hollak C, Aerts J, van Weely S, Hrebícek M, Platt F, Butters T, Dwek R, Moyses C, Gow I, Elstein D, Zimran A. Novel oral treatment of Gaucher's disease with N-butyldeoxynojirimycin (OGT 918) to decrease substrate biosynthesis. Lancet. 2000 Apr 29;355(9214):1481-5.

Grabowski GA. Treatment of Gaucher's disease. N Engl J Med. 1993 May 27;328(21):1565. No abstract available.

Liens Internet
Orphanet

Gaucher.info

Vaincre les Maladies Lysosomales

Illustrations
http://www.medcyclopaedia.com/library/radiology/chapter14/14_7.aspx

Gaucher Disease.
a) 8-year-old girl. There is an Erlenmeyer flask deformity of the distal femur. This is a manifestation of Gaucher disease in children.
b) Same girl at 6 years of age. There are multiple areas of lucency and sclerosis in the femoral heads, which represent aseptic necrosis. There is also a fracture of the femoral neck with sclerosis around it. This fracture was incidentally discovered and was not clinically suspected. This type of fracture is very characteristic of Gaucher disease.

Bone Marrow megacaryocyte "stuffed" with glucocerebrosides
http://www.healthvalue.net/Gauchereng.html