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Mécanismes d’action
Les protéines cellulaires ont une durée de vie courte et sont détruites par deux mécanismes différents : le système lysosomial (10-20% des protéines) et le système du protéasome (près de 80% des protéines intra-cellulaires). Pour être détruites par le protéasome, les protéines sont d'abord liées à différents enzymes appelées ubiquitines, dont on distingue trois types E1, E2 et E3, qui permettent à la fois le transport intra cytoplasmique de ces protéines puis leur destruction. Une fois ubiquitinylée, la protéine est dégradée par une structure cytoplasmique le protéasome composé de quatre anneaux comportant chacun 7 sous-unités. Trois d'entre elles ont une activité protéolytique connue : une unité dite pseudo-caspase, une unité à activité trypsine, une autre à activité chymo-trypsine.

Le protéasome assure ainsi la régulation de nombreuses protéines impliquées en particulier dans les processus inflammatoires et de cancérogénèse. Les cellules cancéreuses sont capables de bloquer une bonne partie de la machinerie protéolytique ce qui leur permet de réparer les agressions de la chimiothérapie, faciliter la dégradation des protéines à action suppressive et activer les protoco-oncogènes.

La création d'inhibiteurs définitifs du protéasome est probablement trop dangereuse pour les organismes. Des inhibiteurs transitoires ont été synthétisés : les plus étudiés actuellement les acides boroniques qui bloquent l'activité thréonine protéase par inhibition de l'activité chymotrypsine, aboutissant à une diminution de la dégradation des protéines régulant le cycle cellulaire : IºB±, cycline E, p53 ou p27. Ceci aboutit à la diminution de la multiplication cellulaire tumorale et l'induction l'apoptose.

Le bortézomib inhibe très sélectivement le protéasome. A des concentrations de 10 µM, le bortézomib n’exerce aucune inhibition sur une large variété de récepteurs et de protéases sélectionnées, et il est plus de 1 500 fois plus sélectif pour le protéasome que pour l'enzyme présentant l'affinité la plus proche. La cinétique de l'inhibition du protéasome a été évaluée in vitro, et il a été montré que le bortézomib se dissociait du protéasome avec un t½ de 20 minutes, démontrant ainsi que l'inhibition du protéasome par le bortézomib est réversible.

L'inhibition du protéasome par le bortézomib affecte les cellules cancéreuses de nombreuses façons, incluant, mais de manière non limitative, l’altération des protéines régulatrices, qui contrôlent la progression du cycle cellulaire et l'activation du Facteur Nucléaire kappa B (NF-kB).

L'inhibition du protéasome entraîne un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose. Le NF-kB est un facteur de transcription dont l'activation est nécessaire dans de nombreux aspects de la genèse tumorale, notamment la croissance et la survie cellulaires, l'angiogenèse, les interactions entre les cellules et les métastases. Dans le myélome, le bortézomib affecte la capacité des cellules myélomateuses à interagir avec le micro-environnement de la moelle osseuse. Des expérimentations ont démontré que le bortézomib est cytotoxique sur divers types de cellules cancéreuses, et que les cellules cancéreuses étaient plus sensibles aux effets pro-apoptotiques de l'inhibition du protéasome que les cellules normales. Le bortézomib entraîne une réduction de la croissance tumorale in vivo dans de nombreux modèles précliniques de tumeurs, dont le myélome multiple.

L'activité du bortezomib est expliquée par sa liaison préférentielle avec la sous-unité à activité chymotrypsine du protéasome. Il s'agit d'une induction de l'apoptose qui est dépendante de la durée d'administration et de la concentration du bortezumib. Il existe probablement un blocage de l'activation du facteur de transcription NFºB par inhibition de la phosphorylation de l'inhibiteur IºB± comme on l'observe dans les cellules myélomateuses ou encore un arrêt entre les phases G2 et M par stabilisation de la protéine p53 dans les cellules cancéreuses prostatiques.

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée à ce médicament. Cela signifie que pour des raisons scientifiques, il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes de cette spécialité pharmaceutique. L’Agence Européenne du Médicament (EMEA) réévalue chaque année toute nouvelle information qui pourrait être fournie.

Indication
VELCADE est indiqué en monothérapie pour le traitement du myélome multiple en progression chez des patients ayant reçu au moins 1 traitement antérieur et qui ont déjà bénéficié ou qui sont inéligibles pour une greffe de moelle osseuse.

Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié et administré sous le contrôle d'un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation des agents chimiothérapeutiques.
La posologie initiale recommandée de bortézomib est de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines (jours 1, 4, 8 et 11) suivies d'une période de 10 jours sans traitement (jours 12 - 21). Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de VELCADE. Il est recommandé que les patients en réponse complète confirmée reçoivent 2 cycles supplémentaires de VELCADE après confirmation de la réponse. Il est également recommandé que les patients répondeurs mais n'obtenant pas une rémission complète reçoivent un total de 8 cycles de traitement par VELCADE.

Références
EMEA
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/velcade/H-539-PI-fr.pdf

RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D’ÉVALUATION (EPAR)
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/velcade/166104fr1.pdf

VIDAL
http://www.vidal.fr/Medicament/velcade-65357.htm
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FDA
http://www.fda.gov/CDER/Drug/infopage/velcade/default.htm

NCI National Cancer Institute
http://www.cancer.gov/Templates/drugdictionary.aspx?CdrID=43560

Medline Plus
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/medmaster/a607007.html