Télécharger le fichier au format .pdf

Le Bevacizumab ou Avastin™ est un anticorps monoclonal de type IgG1 recombinant qui se lie au VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) dont il reconnaît toutes les isoformes. Il est constitué d'une partie constante d'origine humaine et d'une partie variable d'origine murine (93% humain et 7% murin). Sa demi-vie est de 18 à 21 jours et son Km de 8 10-10 M.
Avastin inhibe la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), situés à la surface des cellules endothéliales, aussi bien in vitro qu'in vivo.

1) Mécanisme d'action
Sous l'effet de la stimulation par le VEGF les cellules endothéliales prolifèrent et de nouveaux petits vaisseaux au sein de la tumeur permettant sa croissance apparaissent (neo angiogenèse tumorale).
Le mécanisme d'action d’Avastin est basé sur l’inhibition de la liaison entre le VEGF et ses récepteurs (Flt-1 et KDR) à la surface des cellules endothéliales des néovaisseaux des tumeurs dont la survie est VEGF dépendante.
Bloquer la fixation du VEGF sur ses récepteurs permet une involution des ces vaisseaux et donc une asphyxie de la tumeur.
L'administration de Bevacizumab dans des modèles de transplantation de cancers humains chez les souris nudes montre une réduction de la croissance des micro-vaisseaux et une inhibition de la progression des métastases.

2) AMM.
AMM européenne janvier 2005

Autorisation de mise sur le marché dans le traitement de première intention du cancer colorectal métastatique en administration combinée avec l'association 5-fluorouracil/acide folinique ou l'association 5-fluorouracil/acide folinique/irinocétan.
Plusieurs études servant de base à cette AMM ont montré une amélioration nette de la survie des malades et de la survie sans récidive.

Hurwirtz H. and al.
Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer.
N Engl J Med 2004; 350 : 2335-42.

Massi G et al.
Treatment with 5-fluorouracil/folinic acid, oxaliplatin, and irinotecan enables surgical resection of metastases in patients with initially unresectable metastatic colorectal cancer.
Ann Surg Oncol 2006; 13: 58-65.

Quénet F et al.
Resection of previously unresectable liver metastases from colorectal cancer (LMCRC) after chemotherapy (CT) with CPT-11/L-OHP/LV5FU (Folfirinox): A prospective phase II trial.
J Clin Oncol 2004; 22, (14S) : 3613.

3) Indications futures potentielles
L'indication actuelle de l'Avastin™ est le traitement de première ligne du cancer métastatique du colon ou du rectum en association avec une chimiothérapie comprenant du 5-FU.
D'autres indications sont en cours d’évaluation et/ou de validation dans le domaine de la cancérologie: cancer du rein, cancer du poumon non à petites cellules, cancer du sein, cancer de la prostate.

4) Posologies.
Avastin doit être administré sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des agents antinéoplasiques. Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente.
Avastin est recommandé à la posologie de 5 mg/kg de poids corporel, une fois tous les 14 jours en perfusion intraveineuse. Une réduction de dose n'est pas recommandée en cas de survenue d'effet indésirable. Dans ce cas, le traitement doit être soit suspendu de façon temporaire, soit arrêté de façon définitive, comme décrit section mises en garde et précautions d'emploi.
La dose initiale doit être administrée par une perfusion intraveineuse de 90 minutes. Si la première perfusion est bien tolérée, la deuxième perfusion peut être administrée en 60 minutes. Si la perfusion administrée en 60 minutes est bien tolérée, toutes les perfusions ultérieures pourront être administrées en 30 minutes.
La dose initiale doit être administrée après la chimiothérapie, toutes les doses suivantes pourront être administrées avant ou après la chimiothérapie.
Ne pas administrer par voie IV rapide ou en bolus. Les perfusions d'Avastin ne doivent pas être administrées, ou mélangées, avec des solutions de glucose (voir section incompatibilités).

Remarques I :
La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les enfants et chez les adolescents. Avastin ne doit pas être utilisé dans cette population jusqu'à ce que des données supplémentaires soient disponibles. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé. La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients insuffisants rénaux et les patients insuffisants hépatiques.

Remarques II : patients âgés.
Les données de 5 essais cliniques randomisés montrent qu'un âge > 65 ans était associé à un risque accru de développement d'événements thrombo-emboliques artériels dont les AVC, les AIT et les IM lors d'un traitement par Avastin. Aucune augmentation de l'incidence des événements liés à l'administration d'Avastin, dont les perforations gastro-intestinales, les complications de la cicatrisation des plaies, l'hypertension artérielle, la protéinurie, les hémorragies et l'insuffisance cardiaque congestive/cardiomyopathie, n'a été observée chez les patients âgés (> 65 ans) atteints d'un cancer colorectal métastatique traités par Avastin par rapport à ceux < = 65 ans traités par Avastin.
Dans l'étude clinique de phase III dans le cancer colorectal métastatique (AVF2107g), 114 des 392 patients ayant reçu Avastin étaient âgés de plus de 65 ans. Seule une leucopénie de Grade 3/4 est survenue avec une incidence > = 5% chez les patients âgés (> 65 ans) comparativement aux patients <=65ans.
Dans une étude de phase II dans le cancer colorectal métastatique (AVF2192g), la majorité des patients traités par Avastin avait plus de 65 ans (83%). Le profil de tolérance global d'Avastin d'après cette étude, était comparable au profil de tolérance global observé dans l'étude AVF2107g

5) Complications aiguës
Le mécanisme d'action du médicament explique les complications observées notamment les perforations gastro-intestinales et les déhiscences des cicatrices.
Les perforations gastro-intestinales sont peu fréquentes (2% des malades) mais peuvent être fatales, car elles conduisent à des hémorragies importantes, voire à des abcès intra-abdominaux. La symptomatologie est celle de douleurs abdominales plus ou moins aiguës avec des vomissements.
Au cours des essais cliniques menés dans le cancer colorectal métastatique, une perforation gastro-intestinale a été observée chez 1,4% à 2,0% des patients traités par Avastin, dont 0,4% à 1% ont eu une évolution fatale. Le tableau clinique de ces événements variait en nature et en sévérité, allant de la présence d'air libre observée à la radiographie abdominale sans préparation (ASP), avec résolution spontanée sans traitement, à la perforation du colon avec abcès abdominal et issue fatale. La caractéristique commune à ces observations était la présence d'une inflammation intra-abdominale en raison d'un ulcère gastrique, d'une nécrose tumorale, d'une diverticulite ou d'une colite associée à une chimiothérapie.
Des fistules trachéo oesophagiennes ont été rapportées chez des patients souffrant de cancer bronchique à petites cellules et traités par Avastin et radiothérapie

Les déhiscences des cicatrices sont en rapport avec une mauvaise vascularisation. Elles sont assez rares (1% des malades), mais on ne connaît pas encore l'intervalle qui doit exister entre la chirurgie et la mise en route d'un traitement par l'Avastin™, ni entre l'arrêt de l'Avastin™ et une intervention chirurgicale (ce qui est très gênant en cas de perforations).
Avastin pouvant altérer la cicatrisation des plaies, les patients qui avaient subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 derniers jours étaient exclus de la participation aux essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique.
Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique chez les patients opérés pour leur cancer dans les 28 à 60 jours avant l'initiation du traitement, il n'a pas été observé de risque accru de saignements post-opératoires ou de complications à la cicatrisation des plaies, pendant le traitement par Avastin, en comparaison au groupe témoin.
Des événements indésirables compatibles avec un saignement post-opératoire ou des complications de la cicatrisation des plaies ont été observés chez 10% à 20% des patients traités par Avastin et ayant subi une intervention chirurgicale majeure alors qu'ils étaient traités.

Des hémorragies peuvent survenir.
On en décrit de deux types : les hémorragies mineures (typiquement les epistaxis de grade 1) observées assez fréquemment chez tous les malades, et les hémorragies majeures pulmonaires, par nécrose des tumeurs pulmonaires dans les cancers du poumon (qui ne constituent pas une indication licite à l'heure actuelle).
Dans tous les essais cliniques, une hémorragie cutanéomuqueuse a été notée chez 20% à 40% des patients traités par Avastin. Il s'agissait la plupart du temps d'épistaxis de Grade 1 selon les critères du NCI-CTC d'une durée de moins de 5 minutes, disparaissant sans traitement et qui ne justifiaient pas de modifications du schéma thérapeutique. Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, des épistaxis ont été rapportées chez 22,0% à 34,3% des patients traités par Avastin.
Des événements moins fréquents à type de saignements mineurs cutanéomuqueux ont également été rapportés dans d'autres localisations telles que des saignements gingivaux ou vaginaux.
Le risque d'hémorragie cérébrale n'a pas pu être totalement évalué chez des patients présentant des métastases cérébrales et recevant Avastin, car ces patients étaient exclus des études cliniques. De ce fait, Avastin ne doit pas être utilisé chez ce type de patients (voir sections contre-indications et effets indésirables).
Aucune information n'est disponible quant au profil de tolérance d'Avastin chez les patients présentant une prédisposition congénitale aux hémorragies, une coagulopathie acquise ou recevant un anticoagulant à pleine dose pour le traitement d'un événement thrombo-embolique avant l'instauration du traitement par Avastin. En effet, ces patients étaient exclus des études cliniques. Le traitement sera donc instauré avec prudence chez de tels patients. Néanmoins, les patients qui ont développé une thrombose veineuse au cours du traitement et qui ont été traité simultanément par la warfarine à pleine dose et par Avastin n'ont pas présenté une fréquence accrue d'hémorragies graves.

Une hémorragie associée à la tumeur a été observée au cours des études de phase I et de phase II.
Le risque d'hémorragie associée à la tumeur peut être plus élevé chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique. La survenue d'une hémorragie de Grade 3 ou 4 au cours du traitement impose l'arrêt définitif du traitement par Avastin (voir section effets indésirables).
Chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules et traités par Avastin, une hémorragie grave a été observée chez 9% (dont 6% ont été fatals) des patients. Ces événements sont survenus brutalement sous forme d'une hémoptysie majeure ou massive chez les patients avec une histologie de cellules squameuses et/ou des tumeurs thoraciques centrales à proximité des gros vaisseaux. Dans certains cas, ces hémorragies étaient précédées d'une cavitation et/ou d'une nécrose de la tumeur.
Dans de rares cas, une hémorragie associée à la tumeur a également été observée dans d'autres types de tumeurs et dans d'autres localisations y compris les hémorragies du système nerveux central (SNC) chez un patient atteint d'un hépatome avec métastases occultes du SNC (voir section contre-indications) et suintement sanguin continu provenant d'un sarcome de la cuisse avec nécrose.
Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, les événements hémorragiques associés à la tumeur ont été observés chez 1% à 3% des patients traités par Avastin. L'adjonction d'Avastin n'a pas entraîné d'augmentation significative de l'incidence ou de la sévérité des événements hémorragiques de Grade 3 ou 4.

L'hypertension artérielle. Une majoration de l'incidence de l'hypertension artérielle a été observée chez les patients traités par Avastin. Les données de tolérance clinique suggèrent que l'incidence de l'hypertension artérielle est vraisemblablement dose-dépendante. Aucune information n'est disponible quant à l'effet d'Avastin chez les patients présentant une hypertension artérielle non contrôlée à l'instauration du traitement. De ce fait, la prudence est recommandée avant l'instauration du traitement chez ce type de patients. La surveillance de la pression artérielle est recommandée au cours du traitement.
En cas d'hypertension artérielle sévère nécessitant un traitement médical, il est recommandé de suspendre le traitement par Avastin jusqu'à l'obtention d'un contrôle tensionnel adéquat. Avastin doit être définitivement arrêté si l'hypertension artérielle ne peut pas être contrôlée par un traitement médical ou en cas de survenue de crise hypertensive. Evidemment, il convient d'éviter des crises hypertensives en raison du risque d'hémorragie cérébrale.

Des atteintes rénales sont rapportées : Les patients ayant des antécédents d'hypertension artérielle peuvent être exposés à un risque accru de protéinurie lorsqu'ils sont traités par Avastin.
Certaines données suggèrent que l'apparition d'une protéinurie de Grade 1 peut être liée à la dose. La surveillance de la protéinurie par analyse d'urine à la bandelette est recommandée avant le début du traitement et au cours de celui-ci. Le traitement doit être arrêté en cas de protéinurie de Grade 4 (syndrome néphrotique).
Une protéinurie, rapportée comme événement indésirable, a été observée chez 23,3% de l'ensemble des patients traités par Avastin. La protéinurie a varié en termes de sévérité, de cliniquement asymptomatique, transitoire, à l'état de traces jusqu'à un syndrome néphrotique ; cette protéinurie étant de Grade 1 dans la majorité des cas.
Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, une protéinurie a été rapportée comme événement indésirable dans 21,7% à 38,0% des patients traités par Avastin. La protéinurie observée dans les essais cliniques n'a pas été associée à un dysfonctionnement rénal et a rarement justifié un arrêt définitif du traitement.

Une réaction lors de la perfusion doit toujours faire précéder celle-ci d'un traitement préventif.

Accidents Thrombo emboliques
Dans cinq études cliniques randomisées, l'incidence des événements thrombo-emboliques, incluant des accidents vasculaires cérébraux (AVC), des accidents ischémiques transitoires (AIT) et des infarctus du myocarde (IM), a été plus élevée chez les patients recevant Avastin en association à une chimiothérapie que chez les patients recevant une chimiothérapie seule.
Une majoration du risque d'événement thrombo-embolique au cours du traitement a été observée en cas d'antécédents thrombo-emboliques ou chez les patients de plus de 65 ans.
La prudence est nécessaire lors du traitement de tels patients par Avastin.
La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt définitif du traitement.

Accidents Thromboemboliques artérielles :
Dans des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, l'incidence des événements thromboemboliques artériels y compris des AVC, des IM, des AIT et d'autres événements thromboemboliques artériels, a été supérieure dans le groupe Avastin (3,3% à 10,0%) par rapport au groupe témoin (1,3% à 4,8%).
Dans cinq essais randomisés incluant ceux du cancer colorectal métastatique (N = 1745) des événements thromboemboliques artériels y compris des AVC, des IM, des AIT et d'autres événements thromboemboliques artériels sont survenus chez 4,5% (45/1004) des patients traités par Avastin associé à une chimiothérapie, comparativement à 2,0% (15/741) des patients traités avec une chimiothérapie seule. Chez les patients traités par Avastin en association à une chimiothérapie, les événements thromboemboliques artériels ont eu une évolution fatale dans 0,8% (8/1004) des cas. Chez les patients traités avec une chimiothérapie seule, une issue fatale due à des événements thromboemboliques artériels a été rapportée dans 0,4% (3/741) des cas. Les AVC (dont les AIT) sont survenus chez 2,2% des patients traités par Avastin associé à une chimiothérapie et chez 0,5% des patients traités par une chimiothérapie seule. Des IM sont survenus chez 1,9% des patients traités par Avastin associé à une chimiothérapie comparativement à 1,1% des patients traités par une chimiothérapie seule.

Accidents Thromboemboliques veineux :
Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, les événements thromboemboliques veineux dont les thromboses veineuses profondes, les embolies pulmonaires et les thrombophlébites, sont survenus chez 9,0% à 16,6% des patients traités par Avastin comparativement à 13,5% à 15,2% chez les témoins. Il n'a pas été possible de déterminer si ces événements étaient dus au cancer sous-jacent des patients, à la chimiothérapie cytotoxique, à Avastin ou à d'autres facteurs de risques.

Une poussée d’Insuffisance cardiaque congestive (ICC)/Cardiomyopathie a été décrite chez 2% à 3% des patients. Une exposition préalable aux anthracyclines et/ou aux rayonnements sur la paroi thoracique peuvent être des facteurs de risque d'ICC. Un traitement par Avastin sera instauré avec prudence chez les patients exposés à de tels facteurs.
Dans l'essai clinique de phase III contrôlé dans le cancer du sein métastatique, une ICC/cardiomyopathie a été rapportée chez 3% des patients traités par Avastin comparativement à 1% dans le groupe témoin. Ces événements variaient en termes de sévérité allant d'une baisse asymptomatique de la fraction d'éjection du ventricule gauche à une ICC symptomatique justifiant une hospitalisation et un traitement. Tous les patients traités par Avastin avaient été traités auparavant par des anthracyclines (doses cumulées de doxorubicine variant de 240 à 360 mg/m²). Nombre de ces patients avaient également subi préalablement une radiothérapie de la paroi thoracique gauche. La plupart de ces patients, ont bénéficiés d'une amélioration de leurs symptômes et/ou de la fonction ventriculaire gauche suite à un traitement médical approprié.
Il n'y avait pas d'information sur des patients ayant une ICC préexistante (grade II à IV de la classification du NYHA) au moment de l'initiation du traitement, car ces patients étaient exclus des études. Il n'a pas été observé d'augmentation de l'incidence des cas d'ICC chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique traités par Avastin.

Des anomalies biologiques ont été décrites. Une diminution du nombre des neutrophiles, une diminution du nombre des globules blancs et la présence de protéines urinaires peuvent être associées à Avastin.
Dans l'ensemble des essais cliniques, la diminution du nombre des neutrophiles et la diminution du nombre des globules blancs ont été les anomalies des paramètres biologiques de Grade 3 et 4 les plus fréquemment observées chez les patients traités par Avastin. Dans tous les essais cliniques, les anomalies des paramètres biologiques de Grade 3 et 4 survenant chez > = 5% des patients traités par Avastin seul ou associé à une chimiothérapie incluaient une diminution du nombre des neutrophiles, une diminution du nombre des globules blancs, la présence de protéines dans les urines, une diminution de la kaliémie et de la phosphorémie, une augmentation de la glycémie et des phosphatases alcalines sanguines.
L'incidence plus élevée de la diminution du nombre des neutrophiles et de la diminution du nombre de globules blancs dans le groupe recevant IFL + Avastin est possiblement liée à une augmentation de la concentration de SN38, métabolite actif de l'irinotécan.

6) Pharmacologie
Lors d'une étude de pharmacocinétique de population réalisée chez 491 sujets recevant Avastin toutes les semaines, toutes les 2 semaines ou toutes les 3 semaines à des doses comprises entre 1 et 20 mg/kg, le volume du compartiment central (Vc) a été de 2,92 litres. Les résultats obtenus ont également indiqué qu'après correction selon le poids corporel, le Vc était plus important (+ 22%) chez les hommes que chez les femmes.
L'évaluation du métabolisme du bevacizumab chez le lapin après administration IV unique de 125I-bevacizumab indiquait que le profil métabolique était similaire à celui attendu pour une molécule d'IgG native ne se liant pas au VEGF.
La clairance du bevacizumab était de 0,231L/jour. Le volume du compartiment central (Vc) et la clairance correspondent à une demi-vie initiale de 1,4 jours et à une demi-vie terminale d'environ 20 jours. Cette demi-vie coïncide avec la demi-vie d'élimination terminale des IgG endogènes humaines, qui est comprise entre 18 et 23 jours. Chez les patients dont l'albuminémie était basse (< = 29 g/L) et les phosphatases alcalines élevées (> = 484 U/L) (deux indicateurs de sévérité de la maladie), la clairance était environ 20% plus élevée que chez les patients ayant des valeurs biologiques médianes.

7) Contre Indications
-Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
- Hypersensibilité aux produits des cellules ovariennes de hamster Chinois (CHO) ou à d'autres anticorps recombinants humains ou humanisés.
- Avastin est contre-indiqué chez les patients présentant des métastases non traitées du système nerveux central (SNC) (voir sections mises en garde et précautions d'emploi et effets indésirables).
- Grossesse : il n'existe pas de données concernant l'utilisation d'Avastin chez les femmes enceintes. Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction incluant des malformations. Il est connu que les IgG franchissent la barrière placentaire et Avastin est susceptible d'inhiber l'angiogenèse fœtale. Avastin est contre-indiqué chez la femme enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives appropriées au cours du traitement par Avastin et pendant au moins 6 mois après l'administration de la dernière dose de celui-ci.
- Allaitement : on ne sait pas si le bevacizumab est excrété dans le lait humain. Puisque les IgG maternelles passent dans le lait et que le bevacizumab pourrait compromettre la croissance et le développement du nourrisson, les femmes doivent interrompre l'allaitement pendant le traitement et ne doivent pas allaiter pendant au moins 6 mois après l'administration de la dernière dose d'Avastin.
- Enfants et adolescents : la tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les enfants et chez les adolescents. Avastin ne doit pas être utilisé dans cette population jusqu'à ce que des données supplémentaires soient disponibles.

8) Liens internet et site web.
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D’ÉVALUATION (EPAR)
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/avastin/17199204fr1.pdf

http://www.oncolor.org/referentiels/digestif/rectum_chim.htm

http://www.medscape.com/viewarticle/505771_5

http://www.oncolor.org/referentiels/digestif/colon_meta.htm

http://www.newsmaker.ch/upload/customers/swissmedic/2574_Avastin_DDL_f.pdf

http://www.sfpo.com/congres/cannes_10_2005/conferences/pdf/ychou.pdf

http://www.onco-paysdelaloire.com/pro/medias/avastin.pdf

FDA
http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/avastin/default.htm